Рак легкого – острейшая проблема современной онкологии. По заболеваемости он занимает 1-е место среди других злокачественных опухолей у мужчин в России, а по смертности – 1-е место среди мужчин и женщин как в России, так и в мире. В 2022 г. в нашей стране 44 981 пациент был взят на учет с диагнозом онкологического заболевания трахеи, бронхов и легкого [1]. Из них больные немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) составляют 85%. Частота выявления этой группы онкологических заболеваний на поздних стадиях онкологического процесса (III–IV) достаточно высока и достигает суммарно 69,8%. Неплоскоклеточный рак составляет 45%, из них мутация киназы анапластической лимфомы (англ. anaplastic lymphoma kinase, ALK) выявляется у 5% пациентов, а мутация рецептора эпидермального фактора роста (англ. epidermal growth factor receptor, EGFR) – у 17,5%. Показатель ECOG 0–1 (отсутствие способности к выполнению тяжелого физического труда) по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (англ. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) характерен в 74% случаев [1].

Основной целью лечения онкологического заболевания является увеличение продолжительности жизни пациента – общей выживаемости (англ. оverall survival, OS). Второстепенная цель терапии – повышение продолжительности жизни пациента без прогрессии заболевания (англ. рrogression-free survival, PFS). Режимы химиотерапии при НМРЛ зависят от стадии опухолевого процесса и линии терапии. Распространенная форма относится к терминальным стадиям заболевания. Согласно клиническим рекомендациям Минздрава Росии [2] в первой линии терапии таких больных применяют двухкомпонентные химиотерапевтические режимы на основе производных платины в комбинации с этопозидом, винорелбином, гемцитабином, таксанами и пеметрекседом, которые могут увеличивать продолжительность жизни, улучшать ее качество и эффективно контролировать симптомы заболевания.

При прогрессировании заболевания на фоне первой линии терапии показана вторая линия химиотерапии. Ее применение может уменьшать выраженность симптомов рака легкого и увеличивать продолжительность жизни отдельных больных. Оценку эффекта лечения выполняют каждые 6–8 нед (предпочтительный метод – компьютерная томография). Пациентам в общем удовлетворительном состоянии (ECOG 0–1) с НМРЛ без активирующих мутаций возможно назначение доцетаксела, а ослабленным больным (ECOG 2) – монотерапии пеметрекседом, гемцитабином или винорелбином до клинического прогрессирования, если эти препараты не использовались в первой линии. Предпочтительным является назначение ингибиторов контрольных точек иммунитета анти-PD-1/PD-L11 – моноклональных антител ниволумаб, пембролизумаб или атезолизумаб. Пембролизумаб назначают пациентам с плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ с экспрессией PD-L1 в ≥1% опухолевых клеток [3]. Ниволумаб и атезолизумаб применяют у больных плоскоклеточным и неплоскоклеточным НМРЛ, при их назначении во второй и третьей линиях терапии исследования экспрессии PD-L1 не требуется [4, 5].

Таким образом, в настоящее время из ингибиторов PD-1/PD-L1, используемых для иммунотерапии НМРЛ, рекомендовано три препарата: ниволумаб, пембролизумаб и атезолизумаб. Все они входят в перечень жизненно необходимых и важнейших препаратов, и их применение может обеспечиваться за счет бюджетных средств. Учитывая ограниченность финансирования системы здравоохранения, при выборе препарата большое значение имеет не только его эффективность, но и стоимость терапии при его использовании. Ранее мы проводили сравнение фармакоэкономической эффективности ингибиторов PD-1/PD-L1 и их влияния на бюджет системы здравоохранения России, показав, что при сопоставимой эффективности наименьшие затраты отмечены при применении препарата атезолизумаб [6]. На момент выполнения анализа все три варианта терапии были представлены оригинальными лекарственными средствами.

В мае 2023 г. зарегистрирована цена на дженерический пембролизумаб, которая оказалась на 25% ниже, чем у оригинального препарата (по состоянию на 24 августа 2023 г.). Кроме того, на момент проведения предыдущего исследования препарат атезолизумаб только вышел на российский рынок и занимал минимальные объемы в текущей практике. В настоящее время распределение между препаратами анти-PD1 существенно отличается от рассчитанного на основе данных продаж значения, представленного в предыдущие годы. Доля атезолизумаба существенно возросла. Таким образом, в связи с изменением экономических условий представляется актуальным обновить проведенный анализ с учетом выхода дженерического пембролизумаба и изменений в распределении пациентов по препаратам ингибиторов контрольных точек в текущей практике.

Цель – оценить фармакоэкономическую эффективность применения препарата атезолизумаб (ингибитор PD-L1) в сравнении с другими ингибиторами контрольных точек (ингибиторы PD-1) у пациентов с НМРЛ после предшествующей химиотерапии в актуальных условиях системы здравоохранения России.

Пембролизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между рецептором PD-1 и его лигандами (PD-L1 и PD-L2),и выпускается в форме концентрата для приготовления раствора для инфузии [3].

Препарат ниволумаб – это человеческое моноклональное антитело, которое блокирует взаимодействие между рецептором PD-1 и его лигандами (PD-L1 и PD-L2) и выпускается в форме концентрата для приготовления раствора для внутривенной инфузии [4].

Атезолизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело иммуноглобулина G1 с видоизмененным Fc-фрагментом, которое непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и В7-1. Атезолизумаб не затрагивает взаимодействие рецептора PD-1 с лигандом PD-L2 [5].

Режимы терапии сравниваемыми препаратами приведены в таблице 1. Атезолизумаб применяется в фиксированной дозировке независимо от массы тела больного. Расчет проводили для пациента с массой тела 70 кг и площадью поверхности тела 1,97 м2. Согласно инструкциям по применению пембролизумаба и ниволумаба [3, 4] неиспользованный остаток препарата во флаконе выбрасывается. В связи с этим при оценке количества препарата на 1 введение учитывали число расходуемых флаконов.

Введение перечисленных препаратов проводят в течение 30–60 мин под контролем врача, поэтому на момент инфузии пациентам требуется наблюдение со стороны медицинского персонала.

Анализ проводили в соответствии с моделью Маркова, представленной на рисунке 1. Модель учитывает переходы между тремя состояниями:

– вторая/третья линии терапии распространенного НМРЛ – пациенты получают сравниваемые режимы терапии (атезолизумаб, пембролизумаб, ниволумаб) до момента прогрессии (компоненты затрат включают лекарственные затраты на сравниваемые режимы терапии и затраты на введение препаратов);

– прогрессия – пациенты, у которых наступила прогрессия на терапии анти-PD-1 препаратами во второй/третьей линии, переводятся на доцетаксел и получают его в соответствии с указанным режимом терапии (затраты включают стоимость терапии доцетакселом и затраты на введение);

– смерть – состояние, учитывающее летальные исходы, переход в него означает выход из анализа (затраты, ассоциированные с летальным исходом, не учитываются).

Продолжительность марковского цикла составила 4 нед. Вероятность пребывания пациента в одном из состояний модели в каждом цикле рассчитывали с использованием экспоненциальной функции, как описано ранее [6]. Сравниваемые препараты сопоставимы по эффективности. В то же время отношение угроз (англ. hazard ratio, HR) как для OS, так и для PFS отлично от 1, что учитывалось при расчете этих показателей для препаратов в рамках модели.

Данная статья является обновлением опубликованного ранее исследования. Поскольку методика сравнения клинической эффективности препаратов не изменилась, с ее подробным описанием можно ознакомиться в исходном варианте [6]. Использовали данные сетевого метаанализа P. Créquit et al. (2017 г.) [7].

Сопоставление эффективности препаратов проводили по первичным и вторичным конечным точкам: PFS и OS. Согласно результатам сравнения эффективность атезолизумаба по обоим показателям сопоставима с эффективностью ниволумаба и пембролизумаба. Исходя из этого, в клинико-экономическом анализе использовали метод минимизации затрат.

Учитывали только прямые медицинские затраты на применение сравниваемых режимов терапии, в т.ч. затраты на ингибиторы контрольных точек, химиотерапию (препарат доцетаксел), на которую пациентов переводят при прогрессии, и прямые затраты на пребывание больного в дневном стационаре для введения препаратов.

В качестве базовых показателей в расчетах использовали значения медиан PFS и OS при лечении пациентов с НМРЛ с применением атезолизумаба, полученные в исследовании A. Rittmeyer et al. (2017 г.) [8], – 13,8 и 2,8 мес соответственно. При этом общая выживаемость через 12 мес составила 55%. Поскольку HR не равно 1, проводили коррекцию значений показателей эффективности PFS и OS для ниволумаба и пембролизумаба относительно указанных значений для атезолизумаба. Для этого вероятность выживаемости при применении атезолизумаба умножали на значение HR в сравнении с атезолизумабом. Методика расчета прогрессии для препарата атезолизумаб и скорректированных значений PFS и OS для препаратов ниволумаб и пембролизумаб с указанием формул была подробно описана ранее [6].

При проведении клинико-экономического анализа учитывали следующие прямые медицинские затраты:

– прямые лекарственные затраты на терапию пациентов с использованием сравниваемых препаратов (стоимость лекарственных средств);

– прямые медицинские затраты на введение препаратов.

Стоимость «внутривенного введения лекарственных средств: инфузии (капельницы)» согласно прейскуранту платных услуг ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России составляет 3600,00 руб. [9]. Это значение использовалось для расчета затрат на введение препаратов.

При расчетах затрат на лекарственную терапию использовали зарегистрированные цены на лекарственные средства с учетом 10% налога на добавленную стоимость и средней оптовой надбавки 11,98%.

Стоимость анализируемых препаратов представлена в таблице 2. Для препаратов атезолизумаб, ниволумаб и пембролизумаб указана цена за упаковку. Для доцетаксела существует много дженерических препаратов, выпускаемых в разных дозировках, в связи с чем высчитывалась стоимость 1 мг вещества для каждой из зарегистрированных упаковок и в расчетах использовалась медиана полученных значений (согласно требованиям постановления Правительства Российской Федерации от 28 августа 2014 г. № 871 в актуальной редакции на момент проведения анализа) [10].

Стоимость терапии для атезолизумаба и пембролизумаба рассчитывали на 3-недельный курс, для ниволумаба – на 2-недельный (1 введение), определяли среднюю стоимость 1-недельного цикла и пересчитывали на 4-недельный марковский цикл. Затраты на тестирование на PD-L1-статус не учитывали.

Затраты на 1 марковский цикл рассчитывали, умножая долю пациентов, пребывающих в состоянии «Выживание без прогрессии», на средние затраты на терапию за 1 марковский цикл с учетом дисконтирования 5% в год. Дисконтирование рассчитывали с шагом в 1 марковский цикл (4 нед). Средневзвешенные затраты за год определяли, суммируя затраты за входящие в него марковские циклы.

Расчет показателя минимизации затрат (англ. сost minimization ratio, CMR) на лекарственную терапию пациентов при замене пембролизумаба или ниволумаба на атезолизумаб проводили по формуле:

CMR = DC2 – DC1,

где DC2 – прямые затраты на рассматриваемый режим терапии (атезолизумаб), DC1 – прямые затраты на режим терапии сравнения (ниволумаб или пембролизумаб).

Полученная разность представляла собой разницу в затратах на лекарственное лечение пациентов с использованием атезолизумаба и препарата сравнения и показывала объем сэкономленных средств при использовании атезолизумаба вместо препарата сравнения.

В анализе влияния на бюджет при определении размера целевой популяции применяли методику, отличную от использованной в опубликованной ранее статье [6]. В обновленном анализе учитывали пациентов, впервые поставленных на учет с НМРЛ III–IV стадий без мутаций ALK и EGFR, с общим состоянием не хуже ECOG 0–1. Частота встречаемости перечисленных состояний указана выше (во введении).

В первой линии иммунотерапию не получают 65% пациентов, причем до применения терапии второй линии из них доживают около 61%. При проведении анализа было сделано допущение (основанное на результатах опроса врачей-онкологов), что из пациентов, не получивших ингибиторы контрольных точек в первой линии и доживших до применения второй линии терапии, только 35% получат препараты этой группы. Из них атезолизумаб получат 13%, ниволумаб и пембролизумаб – по 11%. Указанное распределение было принято за текущую терапевтическую практику. В качестве терапевтической практики рассматривали вариант с обеспечением всех пациентов целевой популяции препаратом атезолизумаб.

Горизонт исследования для анализа минимизации затрат и анализа влияния на бюджет был одинаковым и составил 3 года.

Исходные значения медиан PFS и OS для препарата атезолизумаб, использованные для расчета значений при моделировании, составили 2,8 и 13,8 мес соответственно, выживаемость через 12 мес составила 55%. Рассчитанные значения PFS и OS для сравниваемых препаратов, скорректированные с учетом HR, приведены в таблице 3.

В таблице 4 представлен расчет затрат на 1 марковский цикл (4 нед) при использовании сравниваемых режимов терапии. В таблице 5 показаны средневзвешенные затраты на 1 пациента по годам и суммарно за 3 года.

Как видно из приведенных данных, суммарные затраты на лечение пациентов атезолизумабом ниже таковых при применении ниволумаба и пембролизумаба. В таблице 6 приведены результаты расчета показателя CMR при применении сравниваемых режимов терапии. Полученные данные свидетельствуют о большей клинико-экономической эффективности препарата атезолизумаб в сравнении с ниволумабом и пембролизумабом во второй и третьей линиях терапии распространенного НМРЛ.

В рамках анализа влияния на бюджет определяли размер целевой популяции пациентов. В 2022 г. 44 981 человек впервые взят на учет с диагнозом рака трахеи, бронхов, легких. Из них НМРЛ диагностирован у 85% (38 234 человека). Среди впервые выявленных случаев III–IV стадии составляют 69,8% (26 688 пациентов). За вычетом случаев с мутациями ALK и EGFR число таких больных составит 23 985. Состояние ECOG 0–1 характерно для 74% (17 749 человек). Из них 65% (11 537) не получат иммунобиологические препараты в первой линии. До назначения второй линии, как отмечено выше, доживает 61% – в проводимом анализе расчетное значение 7038 человек.

Учитывая приведенное выше распределение пациентов по ингибиторам контрольных точек, можно ожидать, что атезолизумаб в текущей терапевтической практике будут получать 915 больных, а ниволумаб и пембролизумаб – по 774 пациента. Суммарно размер целевой популяции составит 2463 человек. Как уже было указано, в качестве терапевтической практики учитывали вариант, при котором все пациенты будут получать атезолизумаб – соответственно, соотношение атезолизумаб/пембролизумаб/ниволумаб составит 2463/0/0.

Результаты анализа влияния на бюджет приведены в таблицах 7, 8. Анализ представлен в рамках 3-летнего горизонта с указанием результатов по годам. Дисконтирование в анализе не учитывали. В таблице 9 указано изменение нагрузки на бюджет при гипотетическом применении у всех пациентов атезолизумаба вместо ниволумаба и пембролизумаба.

Режимы химиотерапии при НМРЛ зависят от стадии опухолевого процесса и линии терапии. При прогрессировании заболевания на фоне первой линии показана вторая линия системной терапии, благодаря которой возможны уменьшение выраженности симптомов заболевания и увеличение продолжительности жизни отдельных пациентов. Оценку эффекта лечения проводят каждые 6–8 нед, обычно методом компьютерной томографии. Предпочтительным является назначение ингибиторов контрольных точек иммунитета анти-PD-1/PD-L1 – моноклональных антител ниволумаб, пембролизумаб или атезолизумаб (в том случае, если иммунотерапия не была использована в первой линии лечения).

Одной из причин проведения обновленного анализа был выход на рынок дженерического пембролизумаба с заведомо более низкой ценой, что снижало стоимость терапии этим препаратом. В опубликованной ранее работе [6] при минимизации затрат применение атезолизумаба вместо пембролизумаба позволяло снизить затраты на 31,3%, а вместо ниволумаба – на 28,6%. Проведенный в данной работе анализ минимизации затрат показал, что суммарные затраты на лечение пациентов во второй и третьей линиях терапии препаратом атезолизумаб остаются ниже затрат на применение ниволумаба и пембролизумаба даже после снижения стоимости последнего на 25%. Так, назначение атезолизумаба во второй и третьей линиях терапии НМРЛ позволит за 3 года сократить средневзвешенные затраты из расчета на 1 пациента в сравнении с применением ниволумаба на 24,6%, а в сравнении с использованием пембролизумаба – на 8,2%. Таким образом, несмотря на выход дженерика пембролизумаба и снижение цены на этот препарат на 25%, атезолизумаб остается наименее затратным препаратом из сравниваемых ингибиторов контрольных точек.

Как уже отмечалось выше при описании методик, при обновлении анализа использовали совершенно другой подход к оценке размера целевой популяции. Если ранее размер популяции рассчитывали исходя из объема закупленных препаратов, деля его на средневзвешенную потребность в препарате за год, то при обновлении было учтено, что атезолизумаб применяется у сопоставимого числа пациентов в сравнении с другими ингибиторами. Поэтому размер целевой популяции вычисляли исходя из ожидаемого числа пациентов, которым показано назначение ингибиторов PD-1/PD-L1. Согласно проведенным расчетам потенциальный размер целевой популяции впервые выявленных пациентов составляет 2463 человека. При этом больные распределяются по сравниваемым препаратам примерно поровну, с небольшим преобладанием атезолизумаба (915 пациентов против 774 для ниволумаба и пембролизумаба).

Поскольку при достоверно не различающейся эффективности сравниваемых препаратов применение атезолизумаба остается наименее затратным, увеличение охвата пациентов целевой популяции этим препаратом приведет к снижению нагрузки на бюджет. Максимальная выгода может быть получена при полной замене препаратов ниволумаб и пембролизумаб на атезолизумаб. В 1-й год снижение нагрузки на бюджет составит 11,9% (618,3 млн руб.), во 2-й год – 10,3% (76,3 млн руб.), в 3-й год – 9,6% (27,7 млн руб.). Суммарно за 3 года снижение нагрузки на бюджет составит 11,6% (722,4 млн руб.).

Исходя из полученных данных можно заключить, что применение препарата атезолизумаб вместо ниволумаба и пембролизумаба в современных условиях российской системы здравоохранения является фармакоэкономически обоснованным и целесообразным и позволит снизить расходы на лекарственную терапию ингибиторами контрольных точек во второй и третьей линиях терапии НМРЛ.

1. PD-1 (англ рrogrammed cell death protein 1) – белок программируемой клеточной гибели 1; PD-L1 (англ. рrogrammed death ligand 1) – лиганд рецептора программируемой клеточной гибели 1.