Согласно данным статистического наблюдения в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения в России ведущими по-прежнему остаются опухоли трахеи, бронхов и легкого (16,4%) [1]. Абсолютное число впервые установленных случаев рака трахеи, бронхов и легкого в 2021 г. среди мужчин составило 43 555 (64 случая на 100 тыс. населения), среди женщин – 12 773 (16 случаев на 100 тыс. населения).

Один из основных методов лечения рака легкого – хирургический [2]. У пациентов с IV стадией заболевания рекомендуется проводить противоопухолевую лекарственную терапию. Прогрессу в лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) способствовало улучшение понимания патогенных геномных изменений, разработка новых лекарственных препаратов из группы блокаторов иммунных контрольных точек и использование биомаркеров для идентификации пациентов, наиболее вероятно реагирующих на указанную терапию [3][4]. Понимание молекулярно-генетических изменений при НМРЛ привело к разработке препаратов, таргетно воздействующих на драйверные мутации, что значимо улучшило исходы терапии.

В настоящее время выделено несколько биомаркеров, которые помогают определить подгруппу пациентов с драйверными мутациями. Это киназа анапластической лимфомы (англ. anaplastic lymphoma kinase, ALK), транслокация гена ROS1, мутация в гене, кодирующем рецептор эпидермального фактора роста (англ. epidermal growth factor receptor, EGFR) (18–21-й экзоны), активирующие мутации V600E в гене BRAF. При их выявлении рекомендовано проведение таргетной терапии [2].

Было обнаружено, что слияния генов, приводящие к сверхэкспрессии белка ALK, происходят примерно у 5% людей с метастатическим НМРЛ [3]. Кризотиниб стал первым ингибитором тирозинкиназ, эффективным в отношении опухолевого ответа у пациентов с ALK-положительным НМРЛ. Ингибиторы тирозинкиназ второго поколения (алектиниб, церитиниб, бригатиниб) обладают более мощным и специфичным действием ингибирования киназ и могут быть эффективны у пациентов с резистентностью к кризотинибу. Недавно появился лорлатиниб – ингибитор тирозинкиназ ALK третьего поколения.

Согласно российским клиническим рекомендациям при выявлении ALK-положительного НМРЛ в качестве первой линии терапии показано проведение терапии одним из ингибиторов тирозинкиназ второго или первого поколения (алектиниб, церитиниб или кризотиниб). Лечение проводится до клинического прогрессирования или развития непереносимой токсичности [2]. При прогрессировании на фоне терапии кризотинибом и как минимум еще одним ингибитором ALK рекомендуется третья линия таргетной терапии – применение лорлатиниба [2]. В соответствии с рекомендациями RUSSCO при выявлении транслокации ALK в качестве первой линии лечения НМРЛ может быть назначен любой из ингибиторов тирозинкиназ (алектиниб, лорлатиниб, церитиниб, бригатиниб или кризотиниб) [5].

Цель – оценить клинико-экономическую эффективность применения алектиниба в сравнении с лорлатинибом у взрослых пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ.

Прямых сравнительных исследований эффективности алектиниба и лорлатиниба не проводилось. Тем не менее в непрямом сравнении K. Ando et al. (2021 г.) было продемонстрировано отсутствие статистически значимых различий между лорлатинибом и алектинибом в отношении как беспрогрессивной выживаемости (отношение угроз (ОУ) 0,742; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,466–1,180), так и общей выживаемости (ОУ 1,180; 95% ДИ 0,590–2,354) [6].

Ввиду равной эффективности сравниваемых стратегий в отношении показателей выживаемости в качестве метода оценки экономической эффективности выбран анализ минимизации затрат. Учитывая длительность наблюдения пациентов в регистрационных рандомизированных клинических испытаниях (РКИ), горизонт моделирования составил 30 мес [6].

При расчетах учтены прямые затраты системы здравоохранения (позиция плательщика «Система здравоохранения»): стоимость лекарственной терапии, выявления и купирования нежелательных явлений (НЯ), паллиативной помощи.

Проведение терапии алектинибом и лорлатинибом не требует госпитализации пациентов и осуществляется в амбулаторных условиях. Расчет затрат на лекарственную терапию приведен в таблице 1.

При расчете затрат на выявление и купирование НЯ принимали во внимание сведения о безопасности, представленные в инструкциях по медицинскому применению лорлатиниба и алектиниба [8][9]. Для НЯ 1–2 степеней учитывали стоимость амбулаторного ведения пациентов для выявления НЯ и наблюдения в случае развития НЯ, для НЯ 3–5 степеней – стоимость стационарного ведения пациентов.

Стоимость амбулаторного ведения пациентов рассчитана исходя из нормативов затрат, представленных в Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2023 год (ПГГ): стоимость 1 обращения с профилактическими целями составляет 520,20 руб., в связи с заболеванием – 1508,50 руб. [10].

Расчет стоимости случая (СС) госпитализации в стационар согласно методическим рекомендациям Федерального фонда обязательного медицинского страхования [11] осуществляется по формуле:

СС = НФЗ × КЗ × ПК × КД,

где НФЗ – норматив финансовых затрат; КЗ – коэффициент относительной затратоемкости; ПК – поправочные коэффициенты; КД – коэффициент дифференциации. НФЗ, установленный ПГГ в 2023 г., составляет для круглосуточного стационара 39 951,50 руб. [10]. ПК и КД при проведении расчетов были приняты равными 1.

При расчетах стоимости выявления и купирования НЯ ввиду наличия только данных о доле каждого вида НЯ в общей структуре, в т.ч. доле серьезных НЯ, сделан ряд допущений:

– не учитывали возможность развития нескольких НЯ в одном цикле (алгоритм расчета построен исходя из правила «1 цикл – 1 НЯ»);

– учитывали, что НЯ 1–2 степеней требуют снижения дозы на 1 ступень, НЯ 3–5 степеней – отмены лекарственного средства (ЛС) на 1 мес с последующим возобновлением терапии в сниженной на 1 ступень дозе;

– считали, что при возобновлении терапии в сниженной дозе НЯ не рецидивирует.

Сведения о безопасности лорлатиниба и алектиниба приведены в соответствии с данными РКИ ALEX [12] и CROWN [13], а также на основании данных, содержащихся в инструкциях по медицинскому применению ЛС [8][9] (табл. 2–5).

Установленный уровень ежегодного дисконтирования затрат составил 10%.

С целью проведения расчетов стоимости терапии на всем горизонте моделирования построена марковская модель, учитывающая три состояния пациента: «жив без прогрессии», «жив с прогрессией» и «смерть» (рис. 1). Расчет вероятности пребывания в каждом из состояний основан на результатах РКИ ALEX [12] и CROWN [13], оценивавших общую и безрецидивную выживаемость на фоне применения альтернативных стратегий.

В расчетах учитывали, что пациент в состоянии «жив без прогрессии» получает терапию одной из альтернатив. С целью унификации схем ведения пациента после прогрессирования заболевания или возникновения НЯ, требующих отмены терапии, сделано допущение, что пациент получает паллиативную помощь весь период наблюдения до смерти.

Согласно ПГГ стоимость паллиативной медицинской помощи в стационарных условиях (включая койки паллиативной медицинской помощи и койки сестринского ухода) составляет 2764,70 руб. в день [10].

Проведен анализ чувствительности результатов исследования к изменению ключевого параметра модели – стоимости лекарственной терапии с отклонением их значений на ±25%.

На рисунке 2 представлены суммарные затраты на лечение с применением ЛС сравнения в расчете на 1 пациента. Как видно, при горизонте моделирования 30 мес суммарные затраты на лечение 1 пациента при применении лорлатиниба были на 40,63% выше затрат при использовании алектиниба (12 551 770 и 7 451 522 руб. соответственно). При этом разница преимущественно определялась различиями в стоимости самой таргетной терапии: в группе алектиниба затраты на нее составили 6 646 247 руб. в расчете на 1 пациента, в группе лорлатиниба – 11 922 814 руб., что на 44% выше.

Разница в затратах на выявление и купирование НЯ у 1 пациента между алектинибом и лорлатинибом оказалась минимальной и составила 8% (4065 и 4410 руб. соответственно). Что касается паллиативной помощи, то затраты на ее проведение были на 28% выше при терапии алектинибом (801 210 руб. против 624 546 руб.).

Результаты проведенного анализа минимизации затрат представлены в таблице 6.

Разница затрат на 1 пациента для алектиниба в сравнении со стратегией лорлатиниба составила 5 100 247 руб. Таким образом, в соответствии с вычисленным показателем анализа минимизации затрат использование алектиниба дешевле применения лорлатиниба на 40,63%.

С целью проверки результатов иссследования в условиях изменения входных параметров был выполнен вероятностный анализ чувствительности путем многократного изменения значений стоимости ЛС. Результаты представлены на рисунке 3.

Продемонстрировано, что при многократном изменении стоимости ЛС стратегия применения алектиниба остается менее затратной по сравнению со стратегией сравнения. Результаты вероятностного анализа чувствительности подтверждают выводы, полученные в основном сценарии.

Проведенный клинико-экономический анализ показал экономическую эффективность использования алектиниба у пациентов с ALK-положительным НМРЛ. Преимущественно разница в затратах между альтернативными стратегиями определялась различиями в стоимости самих ЛС. В то же время необходимость внесения допущений при проведении расчетов (прежде всего, касающихся оценки затрат на выявление и купирование НЯ) неизбежно влияет на точность полученных результатов, обусловленную различиями в профилях безопасности сравниваемых стратегий.

В метаанализе К. Ando et al. (2021 г.) продемонстрирован более благоприятный профиль безопасности алектиниба в сравнении с лорлатинибом: отношение рисков развития НЯ 3-й степени тяжести на фоне применения альтернативных стратегий составило 1,918 в пользу алектиниба (95% ДИ 1,486–2,475) [6]. Согласно данным РКИ CROWN [11] при назначении лорлатиниба или алектиниба НЯ, приводящие к прерыванию лечения или снижению дозы, зарегистрированы у 49% и 21% пациентов соответственно, в то время как по данным РКИ ALEX [12] подобные показатели составили 19% и 16% соответственно. При этом серьезные НЯ, в т.ч. требующие госпитализации пациента или приводящие к продлению случая госпитализации, также развивались чаще на фоне терапии лорлатинибом (34% против 28%).

Для более точной оценки затрат в связи с развитием НЯ, вероятно, требуется проведение исследований с другими методологическими подходами, например исследований реальной клинической практики.

Таким образом, при горизонте моделирования 30 мес суммарные затраты в расчете на 1 пациента при применении лорлатиниба оказались на 40,63% выше затрат при использовании алектиниба. Разница преимущественно определялась различиями в стоимости самой таргетной терапии: затраты на терапию алектинибом были на 44% ниже затрат на терапию лорлатинибом.

С учетом равной эффективности стратегий в отношении общей и беспрогрессивной выживаемости применение алектиниба у пациентов с распространенным ALK-положительным НМРЛ является экономически оправданным.