Мелкоклеточный рак легких (МРЛ) – крайне агрессивное злокачественное новообразование с небольшим количеством вариантов лечения и неблагоприятным прогнозом [1][2]. Приблизительно 2/3 пациентов имеют распространенную стадию заболевания на момент выявления. Медиана общей выживаемости (ОВ) больных с распространенной стадией МРЛ составляет около 1 года [3]. Без лечения большинство пациентов с МРЛ умирают в течение 2–4 мес с момента постановки диагноза [4].

В последние десятилетия курс химиотерапии этопозидом (EP) и препаратами платины (карбоплатина, CP) рекомендовался в качестве стандартного варианта лечения первой линии у больных распространенным МРЛ, однако с появлением новых иммунологических препаратов, ингибиторов иммунных контрольных точек, подходы к терапии изменились [5][6].

На основании рандомизированных клинических исследований (РКИ) IMpower-133 [7] и CASPIAN [8] курсы, сочетающие традиционную платиносодержащую химиотерапию с ингибиторами лиганда рецептора запрограммированной клеточной гибели 1 (англ. programmed death-ligand 1, PD-L1) атезолизумабом (ATZ) или дурвалумабом (Durv) были включены во многие клинические рекомендации для онкологов как варианты терапии первой линии при МРЛ, что позволило значимо увеличить выживаемость пациентов [7].

Однако существует много серьезных вопросов, связанных с применением иммунохимиотерапии. Следует отметить высокую стоимость ингибиторов иммунных контрольных точек и, следовательно, необходимость их тщательной оценки с клинической и экономической точек зрения для выработки наиболее рациональных стратегий применения [8]. В Российской Федерации (РФ) на данный момент отсутствуют подобные работы, что подчеркивает необходимость фармакоэкономического анализа разных вариантов лечения пациентов с МРЛ в рамках российской системы здравоохранения.

Цель – оценить клинико-экономическую эффективность применения ATZ в сравнении с Durv в составе первой линии терапии у взрослых пациентов с МРЛ в условиях системы здравоохранения РФ.

Проведены фармакоэкономический анализ «затраты–эффективность» [9], анализ чувствительности выбранной модели к изменению ее исходных параметров [10], анализ влияния на бюджет [11].

Для выполнения клинико-экономического анализа составлена модель [12] лечения взрослых пациентов с распространенным МРЛ в условиях системы здравоохранения РФ, включающая наиболее востребованные варианты иммунохимиотерапии первой линии: курсы CP/EP + ATZ и CP/EP + Durv. Схемы лечения взяты из клинических исследований (IMpower-133 [7], CASPIAN [13]), а также действующих на территории РФ клинических рекомендаций Минздрава России «Злокачественное новообразование бронхов и легкого» от 2021 г. [1] и рекомендаций Российского общества клинической онкологии «Практические рекомендации по лекарственному лечению мелкоклеточного рака легкого» от 2022 г. [2]. Схемы иммунохимиотерапии, а также формы выпуска, дозировки отдельных препаратов и потребность на курс лечения представлены в таблице 1.

Для подсчета затрат [14] следующим этапом проведена выкопировка данных о предельных ценах на лекарственные препараты (ЛП), представляющие исследовательский интерес, из Государственного реестра лекарственных средств (ГРЛС) [15] на март 2023 г. (табл. 2).

Существует две формы выпуска ATZ: 840 мг и 1200 мг. В анализ включена только одна форма – 1200 мг, т.к. в протоколах лечения МРЛ фигурирует данная дозировка. Для расчета курса с ATZ учитывали цену 1 флакона. Цены на препараты Durv, ET, CP рассчитывали с учетом медианы цены на миллиграмм вещества, поскольку данные ЛП выпускаются в нескольких вариантах дозировок и все могут быть применимы в протоколе лечения МРЛ. При расчете стоимости учитывали также торговую надбавку и налог на добавленную стоимость (см. табл. 2).

Затраты на ЛП составили 1 884 370,90 руб. на 1 человека для курса CP/ET + ATZ и 3 764 129,47 руб. на 1 человека для курса CP/ET + Durv.

Таким образом, построено две модели лечения пациентов с МРЛ в условиях системы здравоохранения РФ [12]:

1) курс иммунохимиотерапии CP/ET + ATZ (цикл 21 день № 4, затем продолжают ATZ 1 раз в 3 нед), медиана продолжительности лечения по данным РКИ – 4,7 мес;

2) курс иммунохимиотерапии CP/ET + Durv (цикл 21 день № 4, затем продолжают Durv 1 раз в 4 нед), медиана продолжительности лечения по данным РКИ – 6,4 мес.

За критерий эффективности терапии [16] были приняты стандартные параметры для онкологических исследований: ОВ и выживаемость без прогрессирования (ВБП) (рис. 1).

Построенная модель в числе прямых затрат учитывала стоимость лечения основных осложнений, развивающихся на фоне проведения соответствующего курса химиоиммунотерапии. Нами выбран метод подсчета стоимости данных осложнений в рамках клинико-статистических групп (КСГ) на основании методических рекомендаций по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования от 2023 г. [17]. Подробные расчеты приведены в Приложении 1.

Затраты на лечение осложнений составили 426 175,17 руб. на 1 человека для курса CP/ET + ATZ и 407 704,50 руб. на 1 человека для курса CP/ET + Durv.

Были рассчитаны прямые медицинские затраты на лечение 1 пациента c распространенным МРЛ. Учитывали также затраты на терапию осложнений. Курсовая доза для ET и CP рассчитана на пациента ростом 180 см, массой тела 80 кг, с клиренсом креатинина 100 мл/мин. Результаты проведенного анализа затрат на 1 курс иммунохимиотерапии представлены в таблице 3.

Прямые медицинские затраты на курс CP/ET + ATZ составили 2 310 546,07 руб., а на курс CP/ET + Durv – 3 764 129,47 руб. При сопоставимых затратах на лечение осложнений, развивающихся на фоне иммунохимиотерапии, затраты на ЛП для курса CP/ET + ATZ были примерно на 50% ниже затрат на ЛП для курса CP/ET + Durv. Разница составила 1 789 758,57 руб., что соответствует 94,8% стоимости курса с ATZ. Таким образом, курс терапии CP/ET + ATZ с учетом лечения осложнений был на 1 771 287,91 руб. дешевле курса CP/ET + Durv.

На следующем этапе исследования проведен сравнительный анализ «затраты–эффективность» для всех комбинаций интереса (табл. 4).

Преимущество также показал курс CP/ET + ATZ, для которого коэффициент «затраты–эффективность» (англ. cost-effectiveness ratio, CER) составил 187 849,27 руб. на месяц жизни пациента в сравнении с 316 421,24 руб. на месяц жизни пациента для компаратора. При расчете CER на месяц жизни пациента без прогрессирования болезни результаты составили 444 335,78 руб. и 800 359,6 руб. соответственно.

С учетом этих данных при выборе стратегии CP/ET + ATZ экономия составит 128 571,96 руб. на месяц жизни и 356 023,82 руб. на месяц жизни без прогрессирования болезни.

Дале выполнен анализ чувствительности, целью которого было определить чувствительность модели (чувствительность CER) к изменению основных исходных параметров – стоимость курса терапии на 1 пациента с МРЛ, показатели ОВ и ВБП. Разработанная модель продемонстрировала значительную устойчивость к увеличению цены на курс CP/EP + ATZ до +68%, снижению ОВ на фоне курса CP/EP + ATZ до –40%, уменьшению ВБП на фоне курса CP/EP + ATZ до –44%.

На заключительном этапе проведен анализ влияния на бюджет. При возможном размере когорты 4448 человек увеличение доли пациентов, получающих курс CP/EP + ATZ, с 70% до 90% на фоне снижения доли больных, получающих CP/EP + Durv, c 30% до 10% уменьшит затраты бюджета на 1 575 737 725,38 руб. в год. Снижение затрат бюджета позволит дополнительно пролечить комбинацией CP/EP + ATZ еще 681,9 пациента с распространенным МРЛ в год (+15,3%). Данные представлены в таблице 5 и на рисунке 2.

По данным литературных источников, применение иммунотерапевтических препаратов в сочетании со стандартной химиотерапией в первой линии лечения пациентов с распространенным МРЛ позволяет добиться лучших исходов [4]. Однако иммунохимиотерапия у таких больных все еще демонстрирует ограниченный клинический эффект. Это объясняется тем, что клетки МРЛ имеют высокую мутационную нагрузку, и одного препарата ингибитора PD-L1 может быть недостаточно, чтобы остановить канцерогенез [6]. Кроме того, МРЛ часто сопровождается тяжелым иммуноопосредованным паранеопластическим синдромом, что сокращает продолжительность жизни. Случаи длительной выживаемости (более 36 мес) составляют не более 5% из всех больных МРЛ [5].

Проведенный нами фармакоэкономический анализ показал, что из двух иммунопрепаратов, имеющих достойную доказательную базу и сопоставимую эффективность при МРЛ (ATZ и Durv), лучшим профилем обладает ATZ за счет более низкой цены.

Подобная работа в условиях системы здравоохранения Соединенных Штатов Америки (США) была проведена Y. Ionova et al. в 2022 г. [18] с целью определения экономической эффективности ATZ и Durv в качестве терапии первой линии при распространенной стадии МРЛ с точки зрения американских плательщиков. Исследование основывалось на двух плацебо-контролируемых клинических испытаниях III фазы: IMpower-133 [7] и CASPIAN [13]. Была разработана модель Маркова трех состояний (ВБП, прогрессирование заболевания и смерть) у пациентов с распространенной стадией МРЛ. В анализ затрат авторы включили коммунальные услуги и прямые затраты на лечение нежелательных явлений. Основным результатом считали дополнительный коэффициент эффективности затрат с использованием сохраненных лет жизни с поправкой на качество (англ. quality-adjusted life year, QALY). Был проведен анализ чувствительности для оценки влияния переменных на инкрементальный коэффициент «затраты–эффективность» (англ. incremental сost-effectivenеss ratio, ICER). Согласно результатам анализа Durv имел стоимость 187 503 долл. США, ATZ – 160 219 долл. США. В итоге Durv не оказался менее экономически эффективным по сравнению с ATZ с ICER 165 182 долл. США/QALY, что превышает порог готовности платить в 150 тыс. долл. США [18].

В условиях здравоохранения Китая L.Y. Li (2019 г.) [19] также провели фармакоэкономическую оценку использования ATZ. Общие затраты составили 48 129 долл. США, в то время как стоимость обычной химиотерапии в группе плацебо – всего 12 920 долл. США. Показатель QALY в группе ATZ был на 0,072 выше, чем в группе плацебо (0,858 против 0,786). Соотношение CER между комбинацией ATZ с химиотерапией и только химиотерапией составило 489 013 долл. США/QALY. Авторы сделали вывод, что комбинированная терапия с ATZ не более рентабельна, чем обычная химиотерапия, при пороговом значении готовности платить в Китае 25 929 долл. США/QALY [19].

Таким образом, несмотря на высокую стоимость, использование иммунохимиотерапии у пациентов с МРЛ оправданно и позволяет продлить срок качественной жизни больных без прогрессирования заболевания.

По результатам нашего исследования общие медицинские затраты на курс CP/EP + ATZ были значительно ниже, чем на курс CP/EP + Durv. При сопоставимых затратах на лечение осложнений стоимость Durv на 94,8% превзошла стоимость ATZ.

Анализ «затраты–эффективность» также показал преимущество стратегии CP/EP + ATZ, при выборе которой экономия составит 128 571,96 руб. на месяц жизни и 356 023,82 руб. на месяц жизни без прогрессирования. Анализ влияния на бюджет продемонстрировал, что при возможном размере когорты 4448 человек увеличение доли пациентов, получающих курс CP/EP + ATZ, с 70% до 90% позволит снизить затраты бюджета на 1 575 737 725,38 руб. в год и дополнительно пролечить 681,9 пациента с распространенным МРЛ в год (+15,3%).

Таким образом, использование ATZ в сочетании со стандартной платиносодержащей химиотерапией у взрослых пациентов с распространенным МРЛ в качестве первой линии терапии является клинически эффективной и экономически оправданной стратегией в рамках системы здравоохранения РФ, т.к. позволяет снизить расходы по сравнению с применением Durv и пролечить большее количество больных, что полностью соответствует достижению целевых показателей федеральной программы «Онкология».

Приложение 1. Расчет стоимости лечения осложнений на основании данных рандомизированных клинических исследований

Supplement 1. Calculation of the cost of treatment of complications based on data from randomized clinical trials

Осложнение / Complication Частота, % / Frequency, % КСГ / DRG КЗ / CIC КСЛП / TCC Стоимостьна 1 пациента, руб. /Cost per 1 patient, rub. 1–2 ст. / Stage 1–2 3–4 ст. / Stage 3–4 1–2 ст. / Stage 1–2 3–4 ст. / Stage 3–4 1–2 ст. / Stage 1–2 3–4 ст. / Stage 3–4 № 13 /No. 13 1–2 ст. / Stage 1–2 3–5 ст. / Stage 3–5 CP/EP + ATZ Нейтропения / Neutropenia 0,131 0,232 st05.004 st05.005 1,09 4,51 1,2 11 583,92 84 883,27 Анемия / Anemia 0,247 0,141 st05.001 st05.002 0,94 5,32 1,2 18 835,73 60 853,89 Тромбоцитопения / Thrombocytopenia 0,061 0,101 st05.004 st05.003 1,09 4,50 1,2 5394,04 36 871,56 Запор / Constipation 0,960 0,005 st27.004 st04.002 0,59 2,01 1,2 45 949,50 815,31 Тошнота / Nausea 0,310 0,050 st27.004 st27.004 0,59 0,59 1,2 14 837,86 2393,20 Рвота / Vomiting 0,126 0,100 st27.004 st27.004 0,59 0,59 1,2 6030,87 4786,41 Диарея / Diarrhea 0,076 0,200 st27.004 st04.002 0,59 2,01 1,2 3637,67 32 612,47 Лейкопения / Leukopenia 0,076 0,051 st05.004 st05.005 1,09 4,51 1,2 6720,44 18 659,68 Фебрильная нейтропения /Febrile neutropenia 0,000 0,300 st19.037 st19.037 2,93 2,93 1,2 0,00 71 309,35 Базовая ставка, руб. / Base rate, rub. 67 604,62 Итоговая стоимость на 1 пациента, руб. / Total cost per 1 patient, rub. 426 175,17 CP/EP + Durv Нейтропения / Neutropenia 0,52 0,30 st05.004 st05.005 1,09 4,51 1,2 45 981,95 109 762,85 Анемия / Anemia 0,38 0,09 st05.001 st05.002 0,94 5,32 1,2 28 978,04 38 842,91 Тромбоцитопения / Thrombocytopenia 0,21 0,08 st05.004 st05.003 1,09 4,5 1,2 18 569,64 29 205,19 Запор / Constipation 0,17 0,01 st27.004 st04.002 0,59 2,01 1,2 8136,89 1630,62 Тошнота / Nausea 0,34 0,10 st27.004 st27.004 0,59 0,59 1,2 16 273,78 4786,41 Рвота / Vomiting 0,15 0,00 st27.004 st27.004 0,59 0,59 1,2 7179,61 0,00 Диарея / Diarrhea 0,10 0,01 st27.004 st04.002 0,59 2,01 1,2 4786,41 1630,62 Лейкопения / Leukopenia 0,20 0,08 st05.004 st05.005 1,09 4,51 1,2 17 685,37 29 270,09 Пневмония / Pneumonia 0,04 0,02 st23.004 st12.013 1,28 4,4 1,2 4153,63 7139,05 Гипертензия / Hypertension 0,06 0,03 st27.008 st27.009 0,78 1,54 1,2 3796,68 3748,00 Фебрильная нейтропения /Febrile neutropenia 0,06 0,05 st19.037 st19.037 2,93 2,93 1,2 14 261,87 11 884,89 Базовая ставка, руб. / Base rate, rub. 67 604,62 Итоговая стоимость на 1 пациента, руб. / Total cost per 1 patient, rub. 407 704,50

Примечание. СР – карбоплатина; ЕТ – этопозид; ATZ – атезолизумаб; КСГ – клинико-статистическая группа; КЗ – коэффициент затратоемкости; КСЛП – коэффициент сложности лечения пациента.

Note. СР – carboplatinum; ЕТ – etoposide; ATZ – atezolizumab; DRG – disease-related group; CIC – cost intensity coefficient; TCC – treatment complexity coefficient.

Стоимость случая (СС) госпитализации рассчитывали по формуле:

СС = БС × КД × КЗКСГ × КСКСГ × КУСМО + БС × КД × КСПЛ,

где БС – базовая ставка; КЗКСГ – коэффициент затратоемкости по КСГ (подгруппы в составе КСГ), к которой отнесен рассматриваемый случай госпитализации; КСКСГ – коэффициент специфики КСГ, к которой отнесен данный случай госпитализации; КУСМО – коэффициент уровня медицинской организации, в которой был пролечен пациент; КД – коэффициент дифференциации; КСЛП – коэффициент сложности лечения пациента (при необходимости – сумма применяемых КСЛП).

Базовая ставка – это размер средней стоимости законченного случая согласно Приложению к постановлению Правительства РФ от 29 декабря 2022 г. № 24971. В рамках базовой программы обязательного медицинского страхования по профилю «онкология» БС составила 67 604,61 руб.

Коэффициент специфики КСГ используется в расчетах в случае, если он определен в субъекте РФ для данной КСГ. Коэффициент дифференциации рассчитывается в соответствии с постановлением Правительства РФ от 5 мая 2012 г. № 4622 и используется в расчетах, включая случаи, когда для территории субъекта РФ установлено несколько КД, в т.ч. для медицинских организаций, расположенных на территории закрытых административно-территориальных образований.

Коэффициент сложности лечения пациента в нашем случае соответствовал случаю «проведение сопроводительной лекарственной терапии при злокачественных новообразованиях у взрослых в условиях дневного стационара в соответствии с клиническими рекомендациями» и равнялся 1,2.

1. Постановление Правительства РФ от 29 декабря 2022 г. № 2497 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2023 год и на плановый период 2024 и 2025 годов». 2. Постановление Правительства РФ от 5 мая 2012 г. № 462 «О порядке распределения, предоставления и расходования субвенций из бюджета Федерального фонда обязательного медицинского страхования бюджетам территориальных фондов обязательного медицинского страхования на осуществление переданных органам государственной власти субъектов Российской Федерации полномочий Российской Федерации в сфере обязательного медицинского страхования».