Среди опасностей новой коронавирусной инфекции (НКИ), определяющих неблагоприятный исход у пациентов, которые входят в группу риска, ведущую роль играют мультиорганное поражение и частое развитие осложнений. К факторам, негативно влияющим на течение и прогноз COVID-19, помимо мужского пола и пожилого возраста относится наличие у пациента сопутствующих патологий: артериальной гипертензии (АГ), сахарного диабета (СД), ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), цереброваскулярной болезни, патологии печени, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и онкологических заболеваний. Перечисленные категории пациентов определяют как коморбидные – как правило, у них диагностированы 2–3 заболевания, они уязвимы для НКИ, поскольку подвержены максимальному риску заражения, у них высок риск развития тяжелой формы COVID-19, осложнений и летальных исходов [1].

В датском исследовании показано, что доля пациентов, имевших две и более сопутствующих патологии, составляла 56% для госпитализированных и 79% для смертельных случаев [2]. Установлено, что примерно у 1/2 умерших пациентов с НКИ развились осложнения двух и более хронических заболеваний: острый респираторный дистресс-синдром (15–33%), острая сердечно-сосудистая недостаточность (7–20%), острая дыхательная недостаточность (8%), острая почечная недостаточность (3–8%) [3]. Самым частым осложнением был синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, выявленный у 71% умерших больных COVID-19 [4]. Следовательно, крайне важно в таких случаях не допустить развития тяжелого течения заболевания.

Согласно действующей 17-й версии Временных методических рекомендаций Министерства здравоохранения Российской Федерации от 14 декабря 2022 г. (ВМР) для лечения пациентов с COVID-19 используются следующие вируснейтрализующие моноклональные антитела: однокомпонентные препараты (сотровимаб, регданвимаб), а также комбинированные препараты (тиксагевимаб + цилгавимаб, бамланивимаб + этесевимаб, касиривимаб + имдевимаб) [5]. Регданвимаб и комбинация «бамланивимаб + этесевимаб» оказались неэффективны в отношении варианта омикрон и были исключены в 17-й версии ВМР из схем вируснейтрализующих моноклональных антител к SARS-CoV-2, применяемых у пациентов с высоким риском тяжелого течения заболевания [5].

Цель – анализ клинико-экономической эффективности терапии моноклональными антителами или их комбинациями в сравнении со стандартной терапией у пациентов с легким или среднетяжелым течением COVID-19 для профилактики развития тяжелого течения заболевания.

Затраты на курс терапии моноклональными антителами рассчитывали в соответствии с режимами дозирования, указанными в инструкциях по медицинскому применению. В силу их отсутствия в перечне жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов была рассчитана средневзвешенная стоимость каждого препарата на основании данных государственных закупок в Российской Федерации (РФ) в 2022 г. [6] (табл. 1).

С целью оценки эффективности применения моноклональных антител и их комбинаций для лечения пациентов высокого риска развития тяжелой формы COVID-19 был проведен поиск соответствующих научных публикаций в Кокрейновской библиотеке и библиографической базе данных PubMed/MEDLINE. Не было найдено ни одного прямого исследования эффективности и безопасности сравниваемых терапий, однако обнаружено 6 непрямых сравнений эффективности комбинации «тиксагевимаб + цилгавимаб», сотровимаба, регданвимаба, а также комбинаций «касиривимаб + имдевимаб» и «бамланивимаб + этесевимаб» у больных COVID-19 с коморбидным фоном.

Авторы всех найденных исследований обращают внимание, что эффективность той или иной терапии сильно зависит от штамма вируса. Так, в исследовании M. Cox et al. отмечается, что сотровимаб сохранил свою нейтрализующую способность в отношении омикрона BA.1, но продемонстрировал пониженную эффективность в отношении BA.2, BA.4 и BA.5, а также BA.2.12.1, в то время как цилгавимаб, напротив, сохранил нейтрализующую способность в отношении BA.2, BA.4 и BA.5, а также BA.2.12.1, но частично потерял эффективность в отношении BA.1 и BA.1.1 [7]. Таким образом, несмотря на некоторые различия в нейтрализующей способности сравниваемых схем терапии, в работе было сделано допущение об отсутствии статистически значимых различий в их эффективности и безопасности.

Как видно из таблицы 1, затраты на курс терапии комбинацией «тиксагевимаб + цилгавимаб» являются наименьшими среди вируснейтрализующих монокланальных антител. Также, по данным за 2022 г., доля продаж комбинации «тиксагевимаб + цилгавимаб» среди моноклональных антител и их комбинаций, предназначенных для лечения COVID-19 с учетом курсов терапии, составила около 78% [6].

Таким образом, принимая во внимание приведенные выше данные об эффективности терапии моноклональными антителами, а также доминирующее положение комбинации «тиксагевимаб + цилгавимаб» на рынке вируснейтрализующих моноклональных антител, в настоящей работе оценивалась клинико-экономическая эффективность терапии данной комбинацией в сравнении со стандартной терапией у пациентов с легким или среднетяжелым течением COVID-19.

Согласно актуальной 17-й версии ВМР комбинация моноклональных антител длительного действия «тиксагевимаб + цилгавимаб» может использоваться для лечения COVID-19 у взрослых и детей в возрасте от 12 лет и старше с массой тела не менее 40 кг, которые имеют подтвержденную инфекцию, вызванную SARS-CoV-2, высокий риск развития тяжелой формы COVID-19 и не нуждаются в кислороде [5][8]. Высокий риск определяется при наличии следующих факторов (но не ограничивается ими) [5]:

Эффективность применения комбинации моноклональных антител «тиксагевимаб + цилгавимаб» (препарат Эвушелд – AstraZeneca, Великобритания) для лечения пациентов высокого риска развития тяжелой формы COVID-19 по сравнению со стандартной терапией оценивалась в исследовании TACKLE [9]. В него включали больных с лабораторно подтвержденной инфекцией, вызванной SARS-CoV-2, в возрасте старше 18 лет, которые ранее не были вакцинированы против COVID-19 и относились к группе высокого риска развития тяжелого течения заболевания (в возрасте 65 лет и старше, а также моложе 65 лет, но имеющие одно и более из следующих состояний: онкологическое заболевание, ХОБЛ или астма среднетяжелого или тяжелого течения, ожирение, АГ, ССЗ (включая курение в анамнезе), СД, хроническая болезнь почек, хроническое заболевание печени, иммунокомпрометированные состояния, связанные с трансплантацией костного мозга или органов, иммунодефицит, ВИЧ-инфекция, серповидно-клеточная анемия, длительное применение иммуносупрессивных препаратов, табакокурение) [9].

В качестве первичной конечной точки оценивались количество пациентов с тяжелым течением заболевания или смертью по любой причине на 29-й день наблюдения и безопасность терапии. Тяжелое течение заболевания или смерть отмечались у 18 из 407 больных (4%) в группе терапии комбинацией «тиксагевимаб + цилгавимаб» и у 37 из 415 пациентов (9%) в группе плацебо. Снижение относительного риска развития тяжелого течения COVID-19 или смерти в группе терапии моноклональными антителами в сравнении с группой плацебо через 29 дней после введения составило 50,5% (95% доверительный интервал (ДИ) 14,6–71,3) [9].

В группе пациентов, получавших комбинацию «тиксагевимаб + цилгавимаб», было зарегистрировано 3 летальных исхода, в группе плацебо – 6. Нежелательные явления отмечены у 29% участников, принимавших препарат Эвушелд, и у 36% участников, принимавших плацебо. Профиль безопасности комбинации «тиксагевимаб + цилгавимаб» был сопоставим с таковым у плацебо [9].

Доля госпитализированных пациентов в группе терапии комбинацией «тиксагевимаб + цилгавимаб» составила 4,8%, 0,7% из них были переведены в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), в то время как доля госпитализированных в группе плацебо составила 12,1%, 2,6% из них – в ОРИТ [9].

Медицинская помощь пациентам с COVID-19 осуществляется в виде скорой, первичной медико-санитарной и специализированной медицинской помощи, а также в амбулаторных условиях [5]. В условиях стационара лечение оплачивается по специальным клинико-статистическим группам (КСГ) st12.015–018 «Коронавирусная инфекция COVID-19 (уровень 1–4)» в зависимости от тяжести заболевания [10]. Маршрутизация пациента с COVID-19 представлена на рисунке 1.

В настоящей работе использовалось распределение госпитализированных пациентов в зависимости от тяжести заболевания, основанное на данных мониторинга Роспотребнадзора, как описано в статье М.В. Журавлевой и др. [11]. Распределение пациентов по степени тяжести заболевания отражено в таблице 2.

Для оценки экономической эффективности лечения пациентов с легким и среднетяжелым течением COVID-19 и высоким риском развития тяжелой инфекции комбинацией «тиксагевимаб + цилгавимаб» по сравнению со стандартной терапией использовали метод клинико-экономического анализа «затраты–эффективность». Критериями эффективности служили количество сохраненных лет жизни (англ. life year gained, LYG), а также количество лет жизни с поправкой на качество (англ. quality-adjusted life year, QALY). Учитывались прямые медицинские затраты, ассоциированные с терапией COVID-19, а также затраты на реабилитацию и лечение постковидного синдрома.

Для расчета прямых медицинских затрат, а также предотвращенных потерь в показателях LYG и QALY, обусловленных применением комбинации «тиксагевимаб + цилгавимаб» и стандартной терапии в настоящем исследовании были последовательно применены разработанные нами и подробно описанные в работе М.В. Журавлевой и др. [11] клинико-экономические модели: древо решений и модель Маркова. Как и ранее, древо решений применялось для расчета затрат и исходов, ассоциированных с активной фазой заболевания, модель Маркова – для расчета затрат и исходов, ассоциированных с постковидным синдромом. Модели были модифицированы для расчета последствий лечения COVID-19 у пациентов высокого риска развития тяжелой инфекции.

Вероятность применения соответствующих КСГ в активной фазе заболевания рассчитывали исходя из доли госпитализированных пациентов и вероятности развития заболевания определенной тяжести в зависимости от использованной терапии. Вероятности лечения COVID-19 в амбулаторных и стационарных условиях в случае применения комбинации «тиксагевимаб + цилгавимаб» и стандартной терапии приведены в таблице 3.

Модель древа решений, разработанная для расчета затрат и исходов на этапе лечения активной фазы COVID-19, представлена на рисунке 2.

Исходом COVID-19 в любом из состояний могло быть выздоровление, постковидный синдром, предполагающий оказание дополнительной медицинской помощи, или смерть.

Модель Маркова, разработанная для расчета затрат и исходов на этапе лечения постковидного синдрома, приведена на рисунке 3. Входными данными для построения модели служили данные о вероятности инфицирования, полученные в модели древа решений (см. рис. 2). Пациент входил в цикл Маркова из любого конечного состояния модели древа решений.

Временной горизонт моделирования брали равным возрасту дожития пациентов, инфицированных COVID-19 (27,06 года), определенному как разница между ожидаемой продолжительностью жизни в РФ по данным на 2022 г., составившей 72,76 года [12], и средним возрастом пациентов на момент инфицирования COVID-19, составившим 45,70 года. Средний возраст инфицирования рассчитывали на основании данных государственной статистики [13]. Шаг в цикле Маркова брали равным 6 мес.

Вероятность развития постковидного синдрома и вероятности перехода из состояния «Постковидный синдром» к состоянию «Выздоровление» соответствовала таковым в работе М.В. Журавлевой и др. [11] (табл. 4).

Доля пациентов, получивших реабилитацию, считалась равной таковой, рассчитанной в исследовании М.В. Журавлевой и др. [11] на основании данных г. Санкт-Петербурга: среди ранее госпитализированных и получивших реабилитацию она составила 3,40%, в амбулаторных условиях – 7,38% [11].

В стационарных условиях

Базовая ставка в стационарных условиях для оказания медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования (ОМС) в 2023 г. составляет 41 858,10 руб. [14]. Расчет величины затрат на оказание медицинской помощи в стационарных условиях представлен в таблице 5. При расчете применяли корректирующий коэффициент 0,65, отражающий минимально возможное значение базовой ставки в субъектах РФ [10].

В случае оказания медицинской помощи в амбулаторных условиях считали, что пациент посетит врача однократно – при постановке диагноза. Стоимость 1 обращения за первичной медико-санитарной помощью в амбулаторных условиях – 770,00 руб., вызова скорой медицинской помощи за счет средств ОМС – 3288,90 руб., проведения компьютерной томографии – 2692,10 руб. [14].

Затраты на оказание медицинской помощи рассчитывали исходя из вероятности оказания услуги и средних нормативов финансовых затрат на единицу объема медицинской помощи согласно Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2023 год и на плановый период 2024 и 2025 годов [14]:

В амбулаторных условиях

Согласно 17-й версии ВМР в амбулаторных условиях при среднетяжелом или легком течении заболевания у пациентов с высоким уровнем коморбидности предполагается использовать следующие схемы лечения: парацетамол, интерферон альфа, будесонид и один из препаратов: фавипиравир, молнупиравир или комбинация «нирматрелвир + ритонавир», а также один из селективных ингибиторов семейства янус-киназ и антикоагулянты [5].

Для определения курсовой стоимости лечения каждым препаратом использовали цены Государственного реестра лекарственных средств [15]. Курсовую стоимость рассчитывали исходя из невозможности деления упаковок при амбулаторном лечении (учитывали минимально возможное количество упаковок). Предполагали, что противовирусные препараты, а также ингибиторы янус-киназ и антикоагулянты назначались в равных долях, при этом при расчете величины затрат на стандартную терапию стоимость ингибиторов янус-киназ учитывалась с коэффициентом 2/3, отражающим применение ингибиторов только в двух из трех схем терапии COVID-19 при среднетяжелом или легком течении заболевания у пациентов с высоким уровнем коморбидности согласно 17-й версии ВМР [5]. Расчет затрат на лекарственную терапию COVID-19 в амбулаторных условиях с учетом налога на добавленную стоимость 10% и средневзвешенной оптовой надбавки 10,36% представлен в таблице 6.

Таким образом, затраты на лекарственную терапию 1 пациента в амбулаторных условиях составили 36 123,36 руб.

Было сделано допущение, что все пациенты, испытывающие постковидный синдром, посещают терапевта по поводу заболевания 1 раз в 2 мес. Величину затрат на реабилитацию в дневном и круглосуточном стационарах принимали равной средней величине затрат по соответствующим КСГ. Базовая ставка для дневного стационара при оказании медицинской помощи за счет средств ОМС в 2023 г. составляет 25 780,50 руб. (при расчете применяли корректирующий коэффициент 0,6, отражающий минимально возможное значение базовой ставки в субъектах РФ) [10][14]. Затраты на реабилитацию в круглосуточном и дневном стационарах представлены в таблице 7.

Вероятности наступления смерти и потери QALY в период активной фазы заболевания в зависимости от его тяжести, рассчитанные как описано в работе М.В. Журавлевой и др. [11], приведены в таблице 8.

Для оценки количества QALY в каждом цикле модели Маркова было рассчитано качество жизни пациентов в зависимости от возраста на основании данных исследования P.W. Sullivan и V. Ghushchyan [16]. Построена линейная апроксимация качества жизни в зависимости от возраста, описываемая формулой:

QALYi = –0,0027i + 0,9928,

где QALYi – качество жизни в i-й год жизни.

Кроме того, в настоящем исследовании было принято во внимание, что с 1-го по 5-й год после выписки из ОРИТ показатель QALY снижался на 0,130; 0,067; 0,062; 0,026; 0,024 соответственно [17].

Для оценки экономической эффективности лечения пациентов высокого риска развития тяжелой формы COVID-19 комбинацией «тиксагевимаб + цилгавимаб» по сравнению со стандартной терапией рассчитывали показатель приращения затрат на каждую дополнительную единицу эффективности – инкрементальный показатель «затраты–эффективность» (англ. incremental cost-effectiveness ratio, ICER) по формуле:

ICER = (DC1 – DC2) / (Ef1 – Ef2),

где DC1 и DC2 – прямые затраты, ассоциированные с применением комбинации «тиксагевимаб + цилгавимаб» и стандартной терапии соответственно; Ef1 и Ef2 – эффективность комбинации «тиксагевимаб + цилгавимаб» и стандартной терапии соответственно.

Для оценки результата исследования с использованием инкрементальных показателей применяется понятие «порог готовности платить» (ПГП). Эта величина показывает, сколько общество готово заплатить для достижения определенного эффекта, выраженного в показателях полезности. Согласно рекомендациям комиссии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по макроэкономике показатель ПГП считали равным трем размерам валового внутреннего продукта (ВВП) в пересчете на душу населения [18][19].

Средние затраты на терапию COVID-19 на всех этапах заболевания в зависимости от терапии сравнения приведены в таблице 9.

Затраты на терапию COVID-19 у пациентов, получивших комбинацию «тиксагевимаб + цилгавимаб», составили 111 227,00 руб. и оказались выше затрат на терапию COVID-19 в случае применения стандартной терапии, составивших 54 523,00 руб., что обусловлено в первую очередь дополнительными затратами на терапию комбинацией «тиксагевимаб + цилгавимаб» в размере 69 600,00 руб. Однако терапия комбинацией «тиксагевимаб + цилгавимаб» за счет более легкого течения заболевания и меньшего числа госпитализаций уменьшает затраты в условиях стационара на 15 311,00 руб. (83,9%) по сравнению со стандартной терапией, а также снижает затраты на терапию постковидного синдрома на 278,00 руб. (7,2%), но увеличивает затраты на терапию COVID-19 в амбулаторных условиях на 2693,00 руб. (8,3%).

Терапия комбинацией «тиксагевимаб + цилгавимаб» приводит к уменьшению количества госпитализаций и, как следствие, улучшению качества жизни пациентов. Рассчитанные показатели LYG и QALY в зависимости от схемы терапии представлены в таблице 10.

Полученные результаты говорят о том, что терапия COVID-19 комбинацией «тиксагевимаб + цилгавимаб» дает 0,2657 LIG или 0,2255 QALY.

Для оценки экономической целесообразности терапии COVID-19 комбинацией «тиксагевимаб + цилгавимаб» была рассчитана стоимость 1 LIG и 1 QALY (табл. 11). Стоимость 1 LIG оказалась равна 213,4 тыс. руб., а стоимость 1 QALY – 251,5 тыс. руб.

Порог готовности общества платить за медицинскую технологию согласно рекомендациям ВОЗ [18][19] составляет трехкратный ВВП на душу населения и в 2022 г. в РФ равнялся 3,09 млн руб. [20]. Стоимость как 1 LYG, так и 1 QALY оказалась значительно ниже ПГП.

Насколько нам известно, данная работа является первым исследованием клинико-экономической эффективности применения моноклональных антител или их комбинаций для лечения COVID-19 в России.

Финансирование лечения COVID-19 с применением моноклональных антител или их комбинаций в условиях стационара осуществляется с использованием двух основных источников финансирования: специальные федеральные транши и оплата в системе ОМС. Последний федеральный транш на осуществление закупок комбинаций моноклональных антител ФКУ «Федеральный центр планирования и организации лекарственного обеспечения граждан» Минздрава России в размере 3,6 млн руб. был выделен в сентябре 2022 г. [21]. В связи со снижением количества пациентов, инфицированных и госпитализированных в связи с COVID-19, целевое федеральное финансирование в настоящее время не проводится. Поэтому основным источником финансирования лечения COVID-19 с применением моноклональных антител остается система ОМС.

Лечение COVID-19 в условиях стационара оплачивается по специальным КСГ st12.015–018 «Коронавирусная инфекция COVID-19 (уровень 1–4)». Размер оплаты по данным КСГ рассчитывается с учетом препаратов, входящих в схемы лечения вируснейтрализующих моноклональных антител к SARS-CoV-2 (Приложение 8-2 ВМР) [5] и составляет 51–328 тыс. руб. в зависимости от уровня. Ни одно из рассматриваемых моноклональных антител или их комбинаций не включено в Приложение 8-2 ВМР, поэтому в настоящее время применение моноклональных антител или их комбинаций для лечения COVID-19 затруднено на практике и осуществляется за счет собственных средств лечебного учреждения. В связи с этим закономерно возникает вопрос о клинико-экономической целесообразности использования моноклональных антител. Настоящая работа обосновывает экономическую целесообразность применения моноклональных антител и их комбинаций для профилактики тяжелого течения COVID-19 в условиях отечественной системы здравоохранения.

Из-за отсутствия государственных регистров о течении заболевания и проведенной реабилитации COVID-19 в настоящей работе использовались доступные данные по г. Санкт-Петербургу, на основании которых проводилась экстраполяция на всю страну. Также в исследовании сделано допущение об отсутствии статистически значимых различий по эффективности и безопасности между сравниваемыми терапиями, хотя достоверно известно, что отсутствие статистически значимых различий наблюдается не на всех штаммах вируса COVID-19, на ряде штаммов имеется превосходство в эффективности того или иного препарата сравнения, однако вклад этих различий на рассматриваемом горизонте не определен. Кроме того, вероятность наступления смерти после проведения искусственной вентиляции легких была основана на данных реальной клинической практики безотносительно заболевания COVID-19.

Применение комбинации «тиксагевимаб + цилгавимаб» у пациентов с высоким риском развития тяжелой формы COVID-19 является экономически целесообразным и может быть рекомендовано в условиях российской системы здравоохранения.