Хроническая боль определяется Международной ассоциацией по изучению боли (англ. International Association for the Study of Pain, IASP) как боль, сохраняющаяся или рецидивирующая на протяжении более 3 мес. Однако, поскольку важной характеристикой хронической боли является ее продолжительность сверх периода нормального заживления тканей, это определение больше подходит для боли неонкологического генеза. Таким образом, постоянная, или персистирующая, боль, связанная со злокачественным новообразованием, может расцениваться как изначально хроническая [1].

В Российской Федерации (РФ) насчитывается свыше 3,94 млн человек с установленным диагнозом злокачественного новообразования (ЗНО), из них ежегодно умирают около 300 тыс., и выявляется около 580 тыс. новых ЗНО [2]. На начальных стадиях ЗНО на боль жалуются 35–50%, при прогрессировании ЗНО их число увеличивается до 75%, а в терминальной стадии – до 95–100% [3].

Основополагающие принципы фармакотерапии хронического болевого синдрома (ХБС) сформулированы в рекомендациях Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и подразумевают последовательный переход от ненаркотических анальгетиков и нестероидных противовоспалительных препаратов к слабым и сильным опиоидам в соответствии с трехступенчатой «лестницей обезболивания». Лекарственная терапия опиоидными анальгетиками (ОА) является основным методом лечения боли при оказании медицинской помощи онкологическим и неонкологическим больным. Данная терапия проводится в соответствии с основными рекомендациями [3]:

В 2018 г. в рекомендациях ВОЗ по обезболиванию онкологических пациентов появилось важное уточнение, что «лестница обезболивания» является не алгоритмом для применения на практике, а инструментом для обучения и выбор стартового анальгетика при ХБС должен определяться интенсивностью и патогенетической характеристикой боли [4]. Это означает, что при тяжелом болевом синдроме пациенту может изначально требоваться терапия cильными ОА (группа N02A, за исключением трамадола), без последовательного перехода от первой ступени «лестницы» к третьей [1][3]. Следует также отметить, что с 2022 г. вступила в силу опубликованная ВОЗ 11-я версия Международной классификации болезней (МКБ-11), в которой хроническая боль выделена в самостоятельную нозологию и имеет отдельную рубрикацию, в т.ч. по этиологическому фактору, что может способствовать улучшению диагностики ХБС и, как следствие, совершенствованию алгоритмов лечения пациентов [5].

Известно, что регулярное применение короткодействующих опиоидов, в отличие от пролонгированных форм, приводит к укорочению анальгетического эффекта и росту опиоидной толерантности, следствием которой может стать полная неэффективность опиоида и развитие гиперальгезии, а это значительно затрудняет дальнейшее обезболивание [6][7]. Кроме того, для форм с немедленным высвобождением характерно быстрое развитие лекарственной зависимости, тогда как формы с замедленным высвобождением малопривлекательны для злоупотребления, поскольку извлечение из них наркотических веществ легкодоступным путем и применение в немедицинских целях затруднены [7–9]. Пролонгированными формами сильных опиоидов, зарегистрированных в РФ и имеющихся в распоряжении специалиста, являются: морфин в капсулах и таблетках, комбинированный препарат налоксон + оксикодон в таблетках, тапентадол в таблетках, ТТС фентанила [3].

Выбор оптимального терапевтического подхода должен быть индивидуален и в первую очередь связан с интенсивностью, патогенетическим механизмом боли и прогнозом в отношении жизни пациента. Стандартом терапии ХБС в онкологии вплоть до недавнего времени являлся морфин, однако у больных с благоприятным прогнозом в отношении жизни применение морфина нежелательно, т.к., будучи одним из самых сильных опиоидов, он обладает высоким наркогенным потенциалом, что сопряжено с высокой вероятностью развития негативных медицинских и социальных последствий, включая выраженность серьезных побочных эффектов, таких как угнетение дыхания, констипация, гиперальгезия, иммуносупрессия, повышение риска метастазирования, быстрое формирование психофизической зависимости и риск злоупотребления [6][8].

Оптимальным выбором могут стать опиоиды с наименьшим наркогенным потенциалом и широким диапазоном доступных дозировок, позволяющим подбирать терапию с минимальных эффективных доз, в частности препараты со смешанным механизмом действия [10]. Одним из таких препаратов является тапентадол, пролонгированная форма которого в 2019 г. была включена в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) [11]. Воздействие на моноаминергическую систему дополняет опиоидный эффект тапентадола при нейропатическом типе боли онкологического и неонкологического генеза [3][10][12].

Большинство ОА включено в списки наркотических средств и психотропных веществ (НС и ПВ), оборот которых (включая хранение, перевозку, отпуск и т.д.) строго контролируется государством, что в значительной степени ограничивает возможности их использования. Препятствиями для назначения адекватной обезболивающей терапии являются нормативно-правовые барьеры, организационные и экономические ограничения, неправильное отношение и страх, а также отсутствие необходимых знаний о применении опиоидов. Кроме того, низкая осведомленность о различиях в нормативно-правовом статусе сильнодействующих ОА сказывается на частоте назначений врачами и может приводить к ограничению доступа к терапии, в первую очередь для пациентов, нуждающихся в адекватном обезболивании.

Цель – анализ нормативно-правовых, организационных, клинических и экономических критериев, определяющих выбор и влияющих на назначение сильных ОА для адекватной обезболивающей терапии онкологических пациентов с ХБС.

В процессе работы была изучена нормативно-правовая база, регулирующая сферу лекарственного обеспечения пациентов с ХБС адекватной обезболивающей терапией с применением ОА.

Проведен поиск доступной литературы по существующим организационным барьерам, которые ограничивают доступность адекватного обезболивания, и путям решения этих проблем. Изучен вопрос повышения доступности адекватного обезболивания и выбор оптимального подхода для пациентов в зависимости от прогноза жизни. Оценена целесообразность применения при ХБС препаратов со смешанным механизмом действия, высоким анальгетическим и наименьшим наркогенным потенциалом. Проанализированы клинические и экономические аспекты использования сильнодействующих опиоидов для терапии ХБС средней и сильной интенсивности у пациентов с онкологическими заболеваниями в современной клинической практике с позиции системы здравоохранения РФ.

В рамках клинико-экономического исследования проанализированы доказательства сравнительной клинической эффективности и безопасности пролонгированных форм ОА (тапентадола и морфина) у онкологических пациентов с хронической болью средней и сильной интенсивности. Рассчитаны затраты на лечение каждым из сравниваемых препаратов в эквивалентных дозировках, обеспечивающих адекватное обезболивание при интенсивном ХБС у онкологических больных в течение 1 года. Определено ожидаемое дополнительное количество пациентов, получающих доступ к лечению за счет сэкономленных средств при назначении тапентадола вместо морфина.

Изучаемая популяция – онкологические пациенты с опухолями любой локализации с ХБС средней и сильной степени тяжести, нуждающиеся в адекватной обезболивающей терапии с назначением ОА.

Исследуемое вмешательство – лекарственный препарат (ЛП) тапентадол, таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой. Препарат является агонистом мю-опиоидных рецепторов и ингибитором обратного захвата норадреналина, код анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТХ) N02AX06 [13]. Смешанный механизм действия позволяет применять тапентадол как при умеренной и сильной ноцицептивной боли, так и при боли с нейропатическим компонентом. Тапентадол непосредственно оказывает анальгетическое действие без участия фармакологически активных метаболитов. Продемонстрировал свою эффективность при боли ноцицептивного, нейропатического, висцерального генеза и при боли, вызванной воспалительным процессом. В ходе клинических исследований препарата при боли в спине, онкологических и неонкологических болях была подтверждена его обезболивающая эффективность. Показан при ХБС средней и сильной интенсивности, требующем назначения ОА. Тапентадол в таблетках пролонгированного действия, покрытых пленочной оболочкой, выпускается по 50, 100, 150, 200 и 250 мг в упаковках № 20 и № 60. Препарат необходимо принимать внутрь с достаточным количеством жидкости 2 раза в сутки через каждые 12 ч независимо от приема пищи, не разламывая и не растворяя [13]. В зависимости от анамнеза, ХБС и предыдущего опыта применения ОА начальная дозировка тапентадола составляет 50 мг 2 раза в сутки, подбор дозировки осуществляется с увеличением на 50 мг 2 раза в сутки каждые 3 дня. Суточная доза свыше 500 мг не рекомендуется.

В качестве препарата сравнения использовали наиболее широко применяемый для терапии ХБС онкологического генеза морфин в форме пролонгированного действия. Морфин является анальгезирующим наркотическим средством, код АТХ N02AA01 [14]. Относится к списку II Перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации [15]. Морфин выполняет функцию агониста опиоидных рецепторов в центральной нервной системе, главным образом мю- и в меньшей степени каппаопиоидных рецепторов. Показан для длительного купирования выраженного и хронического болевого синдрома. Форма морфина с замедленным высвобождением не применяется для купирования острого болевого синдрома. Режим дозирования зависит от выраженности болевого синдрома, возраста пациента и предшествующего использования анальгетиков. Рекомендуется применять 2 раза в сутки с 12-часовыми интервалами по 30 мг. Усиление болевых ощущений требует увеличения дозы препарата. Дозу рекомендуется повышать, по возможности на 30–50% от исходной. Форма выпуска – таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой; капсулы пролонгированного действия; таблетки пролонгированного действия, покрытые пленочной оболочкой – № 20 по 10, 30, 60 и 100 мг [14].

Анальгетический потенциал тапентадола по отношению к пероральному морфину, анальгетический эффект которого принят за 1, прописан в клинических рекомендациях «Хронический болевой синдром (ХБС) у взрослых пациентов, нуждающихся в паллиативной медицинской помощи» и составляет 0,3–0,4 (пересчет приведен по коэффициенту 0,3) [3]. Однако, по результатам прямого сравнительного рандомизированного клинического испытания (РКИ) H.G. Kress et al. (2014 г.) [16], соотношение доз морфина и тапентадола, при котором показано отсутствие статистически значимых отличий в эффективности и безопасности препаратов, составляет 1:2,5 (0,4), и именно по нему осуществляли расчет эквивалентных доз препаратов в клинико-экономическом исследовании.

Поиск публикаций для анализа сравнительной клинической эффективности и безопасности ЛП осуществляли в Кокрейновской библиотеке систематических обзоров1 и библиографической базе данных PubMed/MEDLINE2 по ключевым словам “tapentadol” и “morphine” по состоянию на 29 июля 2022 г. Для анализа отбирали только публикации, представляющие собой систематические обзоры, метаанализы (МА) и РКИ, содержащие непосредственно сравнение тапентадола с морфином при лечении ХБС у онкологических пациентов. Для оценки рисков систематических ошибок в РКИ применяли методику, в основе которой лежат критерии руководства Кокрейновского сотрудничества [17]. Дополнительно был проведен собственный систематический обзор с метаанализом РКИ.

Клиническую эффективность оценивали по критериям частоты достижения контроля болевого синдрома и частоты применения неотложного (дополнительного) обезболивания, безопасность – по критерию частоты нежелательных явлений (НЯ) со стороны ЖКТ.

Для расчета уровней значимости при проверке статистических гипотез на наличие или отсутствие статистически значимой связи между критериями использовали онлайн-калькулятор [18]. Проверку гипотез о различии групп проводили с помощью точного критерия Фишера (ТКФ). Гипотезу о наличии различий принимали при вычисленном р<0,05. Для проведения МА применяли инструмент Кокрейновского сотрудничества RevMan 5.0.

Для выбора модели МА сначала оценивали гетерогенность (статистическую неоднородность) результатов эффекта вмешательства в разных исследованиях с использованием критерия χ2 с нулевой гипотезой о равном эффекте во всех исследованиях и с уровнем значимости 0,1 для повышения статистической мощности (чувствительности) теста, а также рассчитывали индекс гетерогенности I2 (при его значении более 50% гетерогенность считается высокой). Для обобщения результатов использовали модель случайных эффектов, если была обнаружена статистически значимая гетерогенность эффектов в исследованиях (I2>50%, р<0,1 в тесте χ2), и модель фиксированного эффекта, если гетерогенность не была выявлена. Обобщенные относительные риски (ОР) и их 95% доверительные интервалы (ДИ) рассчитывали с помощью методики Мантела–Хензела. ОР=1,0 соответствует отсутствию различий в эффекте сравниваемых вмешательств, ОР>1,0 – эффект одного вмешательства больше эффекта другого, ОР<1,0 — наоборот.

Для проведения клинико-экономического анализа (КЭА) были использованы следующие подходы:

Тапентадол и морфин в пролонгированных формах для терапии ХБС включены в перечень ЖНВЛП, поэтому в расчетах использовали зарегистрированные предельные отпускные цены в соответствии с Государственным реестром предельных отпускных цен с учетом налога на добавленную стоимость (НДС) на момент проведения исследования – сентябрь 2022 г. [19][20]. Расчет средневзвешенной стоимости 1 мг для морфина и тапентадола, а также средней стоимости дозы на прием с учетом соотношения закупаемых форм выпуска выполняли на основе данных по объему государственных закупок препаратов учреждениями здравоохранения РФ за 2021 г.

Анализ предусматривал оценку прямых медицинских затрат на лекарственное обеспечение пациентов препаратами тапентадол и морфин из расчета применения препарата у 1 пациента в течение 1 года с последующим расчетом показателя разности затрат для сопоставимых дозировок сравниваемых ЛП. Также было рассчитано количество пациентов, которых можно дополнительно пролечить в течение 1 года в случае применения тапентадола вместо морфина в когорте из 100 пациентов.

Приоритетными в сфере лекарственного обеспечения граждан и оборота ЛП и фармацевтических субстанций, содержащих НС и ПВ, являются положения Федерального закона от 8 января 1998 г. № 3-ФЗ «О наркотических средствах и психотропных веществах» (ред. от 29 декабря 2022 г.), устанавливающего правовые основы государственной политики в сфере оборота НС, ПВ и их прекурсоров [21].

Основанием для признания ЛП наркотическим средством или психотропным веществом, накладывающим ограничения по причине повышенной социальной опасности данной категории ЛП, является непосредственное включение препарата в Перечень наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в РФ (далее – Перечень), утвержденный постановлением Правительства РФ от 30 июня 1998 г. № 681 (ред. от 15 июня 2022 г.) [15]. Таким образом, принадлежность ЛП к фармакологической группе наркотических ОА сама по себе не определяет отнесение его к Перечню [15], которое имеет под собой исключительно нормативное основание.

Тапентадол подлежит предметно-количественному учету [22] и включен в перечень фармацевтических субстанций и ЛП, содержащих сильнодействующие и ядовитые вещества, внесенные в списки, утвержденные постановлением Правительства РФ от 29 декабря 2007 г. № 964 [23]. Общие нормы, регулирующие Порядок назначения наркотических ЛП в зависимости от условий оказания медицинской помощи, содержатся в приказе Минздрава России от 24 ноября 2021 г. № 1094н [24]. Назначение морфина как НС из списка II Перечня осуществляется на бланке формы № 107/у-НП (с ограничением количества препарата на один рецепт и жесткими требованиями к изготовлению, распределению, учету и хранению самих рецептурных бланков), тогда как тапентадола – на бланке формы № 148-1/у-88 как сильнодействующего ЛП, подлежащего предметно-количественному учету (может назначаться по рецепту на курс до 30 дней, «по специальному назначению» – до 60 дней) [24].

Учитывая различия в нормативно-правовом статусе, тапентадол, в отличие от морфина, не нуждается в определении расчетной потребности, утверждаемой Минпромторгом, и может приобретаться у любого поставщика без дополнительных согласований и отпускаться аптечными организациями, не имеющими лицензии на хранение и оборот НС и ПВ. Количество тапентадола в одном рецепте не ограничено приложением № 1 к Порядку назначения наркотических ЛП [24], возврат неиспользованного препарата не требуется, а назначение не нуждается в утверждении врачебными комиссиями медицинских организаций [7].

Наиболее актуальными проблемами, препятствующими адекватному применению ОА при проведении терапии интенсивной боли, в настоящее время являются [12]:

Также следует отметить дефицит квалифицированных специалистов по диагностике болевых синдромов и современным методам их лечения, отсутствие централизованных государственных специализированных кабинетов/центров для лечения хронической боли, отсутствие государственной программы по изучению и лечению хронической боли, а также нормативно-правовых актов, регламентирующих оказание противоболевой помощи [9][10].

В качестве эффективных ответных мер можно отметить реализованные в ряде регионов создание кабинетов противоболевой терапии на базе онкологических диспансеров, открытие учебно-методических центров паллиативной помощи, привлечение специалистов и подготовку врачей по вопросам адекватного обезболивания и тактики применения всего арсенала имеющихся ОА [8].

По результатам систематического поиска исследований, оценивающих показатели сравнительной клинической эффективности и безопасности тапентадола и морфина у онкологических пациентов с ХБС средней или сильной интенсивности, были отобраны один систематический обзор Кокрейновского сообщества [25] и два прямых сравнительных РКИ [17][26].

В систематическом обзоре P.G. Wiffen et al. (2015 г.) изучалась эффективность и переносимость перорального тапентадола пролонгированного высвобождения от 50 до 500 мг в день по сравнению с плацебо и другими опиоидами (оксикодон и морфин с контролируемым высвобождением в дозе от 20 до 140 мг в день) у взрослых онкологических пациентов с умеренным или тяжелым ХБС с января 2005 г. по июль 2015 г. [25].

В обзор включено четыре исследования с участием 1029 человек, два из которых были выбраны нами для собственного систематического анализа: H.G. Kress et al. (2014 г.) [16] и К. Imanaka et al. (2014 г.) [26]. Информация из РКИ об эффективности и переносимости тапентадола была ограниченной, они включали выборки среднего или небольшого размера и использовали разный дизайн, что препятствовало объединению данных. Статистически значимые числовые значения представлены не были. Облегчение боли и побочные эффекты были сопоставимы между группами тапентадола и морфина.

По критерию частоты достижения контроля болевого синдрома абсолютные частоты представлены в двух РКИ [16, 26] (табл. 1). При этом К. Imanaka et al. [26] в качестве критерия достижения контроля болевого синдрома используют снижение оценки средней суточной боли на 1,5 балла по шкале неврологических оценок (англ. Numerical Rating Scale, NRS) через 1 нед после начала основного периода лечения, а H.G. Kress et al. [16] – долю пациентов, закончивших наблюдение, имевших среднюю интенсивность боли менее 5 баллов по шкале NRS и нуждавшихся в не более 20 мг/сут неотложного обезболивания (критерии со значительно меньшим риском систематических смещений). В работе К. Imanaka et al. [26] отсутствует сравнение групп по основному исходу, приведены только абсолютные частоты, что позволяет считать методологическое качество данного РКИ более низким, чем методологическое качество исследования H.G. Kress et al. [16].

H.G. Kress et al. (2014 г.) [16] продемонстрировали, что тапентадол и морфин имеют сопоставимую эффективность по критерию частоты достижения пациентами контроля болевого синдрома: ОР 0,90 (95% ДИ 0,73–1,11); р=0,316 (ТКФ). При этом К. Imanaka et al. (2014 г.) [26] получили несколько иной результат: ОР 0,86 (95% ДИ 0,82–0,99); р=0,031 (ТКФ). Однако верхняя граница ДИ близка к 1, что позволяет судить о несущественном различии в эффективности данных препаратов (см. табл. 1).

По критерию частоты использования неотложного (дополнительного) обезболивания доступны результаты одного РКИ – H.G. Kress et al. [16] (табл. 2). Показатели не отличаются в группах тапентадола и морфина: ОР 1,16 (95% ДИ 0,95–1,42); р=0,148 (ТКФ).

По критерию частоты НЯ со стороны ЖКТ доступны результаты обоих РКИ [16][26] (табл. 3), различий в группах тапентадола и морфина в обоих исследованиях не выявлено.

Основные результаты систематического обзора доказательств эффективности и безопасности применения препарата тапентадол (в сравнении с морфином) для истинных исходов, используемых в КЭА, приведены в таблице 4. Согласно данным проведенного МА двух РКИ [16][26] тапентадол не отличается от морфина ни по критерию частоты достижения контроля болевого синдрома (ОР 0,88 (95% ДИ 0,78–1,00)), ни по критерию частоты НЯ со стороны ЖКТ (ОР 0,82 (95% ДИ 0,60–1,12)) в модели фиксированного эффекта.

Ни по одному из исходов, используемых в КЭА, не выявлено различий. Таким образом, данные результаты позволяют сделать вывод о сопоставимой эффективности и безопасности препаратов тапентадол и морфин в терапии онкологических пациентов с умеренным или тяжелым ХБС.

Расчет стоимости медикаментозной терапии при применении тапентадола, выраженной в затратах на курс лечения тапентадолом в течение 1 года на 1 пациента, осуществлялся исходя из средневзвешенной стоимости 1 мг препарата с учетом объемов закупок пролонгированных форм выпуска с разными дозировками.

Среди включенных в перечень ЖНВЛП лекарственных форм морфина с замедленным высвобождением есть таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, и капсулы пролонгированного действия. Затраты на курс лечения морфином в течение 1 года на 1 пациента рассчитывались аналогично тапентадолу, исходя из средневзвешенной стоимости 1 мг препарата в лекарственной форме для приема внутрь, включающей таблетки и капсулы.

Распределение объемов закупок тапентадола и морфина в соответствующих дозировках, фасовках и лекарственных формах и средневзвешенная стоимость 1 мг каждого из препаратов представлены в таблицах 5 и 6.

Сравнение стоимости годовых курсов лечения тапентадолом и морфином проводили с учетом сопоставимых разовых и суточных доз препаратов. В соответствии с инструкциями по медицинскому применению начальной дозой для тапентадола является 50 мг (суточная доза 100 мг), для морфина при интенсивной боли – 30 мг (суточная доза – 60 мг). Постепенное увеличение дозы обоих препаратов дает пропорционально сопоставимые суточные дозировки тапентадола и морфина: 200 и 80 мг, 300 и 120 мг, 400 и 160 мг соответственно (соотношение 2,5:1) (табл. 7). Максимальная суточная доза тапентадола согласно инструкции по медицинскому применению препарата составляет 500 мг для 1 пациента, максимальная доза морфина не ограничена.

При использовании пролонгированных форм тапентадола и морфина среднее значение разницы стоимости годовых курсов составило 17 653,02 руб., что в когорте из 100 пациентов, принимающих тапентадол вместо морфина, позволит сэкономить 1,7653 млн руб., на которые можно будет дополнительно пролечить еще 20 пациентов (рис. 1). Разница в стоимости 1 года лечения в эквивалентных суточных дозах тапентадола и морфина (соотношение 2,5:1) составила: для 200 мг тапентадола и 80 мг морфина – 10 087,44 руб. (–16,8%), для 300 мг тапентадола и 120 мг морфина – 15 131,16 руб. (–16,8%), для 400 мг тапентадола и 160 мг морфина – 20 174,88 руб. (–16,8%), для 500 мг тапентадола и 200 мг морфина – 25 218,60 руб. (–16,8%).

Применение современных эффективных неинвазивных форм опиоидных анальгетиков (в частности, тапентадола), не имеющих ограничений, накладываемых нормативными документами при назначении наркотических средств, позволит повысить доступность, а также снизить затраты на адекватную терапию ХБС средней и сильной интенсивности у пациентов с онкологическими заболеваниями по сравнению с использованием эквивалентных суточных доз морфина.

1. http://www.thecochranelibrary.com. 2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed.