Тромбофлебит поверхностных вен (ТФПВ) – патологическое состояние, при котором происходит формирование тромботических масс в поверхностных венах с развитием сопутствующей воспалительной реакции кожи и подкожной клетчатки.

С тактической точки зрения существует необходимость разделения пациентов с ТФПВ на группы по степени риска перехода тромба на глубокие вены (низкий, умеренный, высокий) и стадии тромбоза (острый, стихающий, стихший) в зависимости от активности и динамики проявлений воспалительной реакции и давности от начала заболевания. Эти факторы определяют необходимость госпитализации, потребность в назначении антикоагулянтов и их дозировку, целесообразность применения нестероидных противовоспалительных средств, выбор цели и вида хирургического вмешательства [1–3].

Тактики лечения ТФПВ в зависимости от степени риска перехода тромба на глубокие вены и стадии тромбофлебита поверхностных вен [2] представлены в таблице 1, средства и методы, используемые для лечения ТФПВ [4–7] – в таблице 2.

Цель – фармакоэкономическая оценка эффективности различных вариантов терапии у пациентов с ТФПВ нижних конечностей – фармакотерапии, кроссэктомии (в сочетании с фармакотерапией) и флебэктомии (в сочетании с фармакотерапией).

В исследовании приняли участие 86 пациентов (50 женщин и 36 мужчин) в возрасте от 20 до 87 лет с диагнозом ТФПВ нижних конечностей.

В зависимости от задействованной тактики лечения больные были разделены на три группы: в 1-й группе (n=29) применяли консервативное лечение лекарственными препаратами (умеренный риск перехода на глубокие вены), во 2-й группе (n=31) выполняли кроссэктомию с применением лекарственных препаратов (высокий риск перехода на глубокие вены), в 3-й группе (n=26) проводили флебэктомию с использованием лекарственных препаратов (умеренный риск перехода на глубокие вены).

В таблице 3 приведены показатели, определяющие издержки тактик лечения.

Оценку клинической эффективности лечения выполняли по показателю наличия рецидива/прогрессирования заболевания на протяжении 3 мес после окончания лечения, а также на основании опросника для оценки качества жизни пациентов c хронической венозной недостаточностью (англ. Chronic Venous Insufficiency Questionnaire, CIVIQ 20) и визуально-аналоговой шкалы оценки боли (ВАШ). При помощи данной шкалы и опросника определяли значения болевого, психологического, физического и социального факторов, а также показателя ВАШ на 0-е, 7-е, 14-е, 28-е и 45-е сутки терапии (которые рассматривались в качестве контрольных дней) [8][9]. Все исследуемые тактики лечения продемонстрировали сопоставимую клиническую эффективность.

Для целей фармакоэкономического анализа был выполнен анализ «затраты–эффективность» (англ. cost-effectiveness analysis, CEA) и расчет коэффициента «затраты–эффективность» (англ. cost-effectiveness ratio, CER), позволяющий определить, насколько затраты на фармакотерапию, кроссэктомию (с фармакотерапией) и флебэктомию (с фармакотерапией) соответствуют их эффективности, и выбрать наиболее экономически предпочтительный метод, при котором соотношение затрат и эффективности будет минимальным [10].

Расчет CER (показывает затраты, приходящиеся на единицу эффективности) выполняли по формуле:

CER = (DC + IC) / Ef,

где DC – прямые затраты; IC – непрямые затраты; Ef – эффективность лечения.

Чем меньше значение CER, тем менее значимые затраты приходятся на единицу эффективности – следовательно, применение рассматриваемого метода лечения экономически более выгодно.

Прямые затраты (англ. direct costs) – затраты, напрямую связанные с заболеванием или медицинским вмешательством. Прямые затраты, в свою очередь, делятся на:

Непрямые затраты (англ. indirect costs) – это затраты, связанные со снижением или утратой трудоспособности пациентом и/или лицами, осуществляющими уход за ним [11].

Хирургические вмешательства (кроссэктомии и флебэктомии) всем пациентам выполняли в рамках обязательного медицинского страхования (ОМС) без взимания с них оплаты (кроссэктомия – 58 905 руб., флебэктомия – 66 132 руб.), в т.ч. за пребывание в условиях стационара. Однако расчет стоимости издержек, ассоциированных с пребыванием в стационаре, проводили на основании прейскуранта на услуги, оказываемые ГБУ РО «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи» (1500 руб. в день) [12].

Затраты, связанные с оплатой листов временной нетрудоспособности (ЛВН), рассчитывали исходя из минимального размера оплаты труда (с 1 июня 2022 г.) из расчета, что у сотрудника имелся максимально возможный для его возраста страховой стаж (при страховом стаже более 8 лет выплата 100%, при стаже от 5 до 8 лет – 80%, при стаже менее 5 лет – 60%), а в календарном месяце 30 дней.

Источники информации для расчета стоимости остальных затрат представлены в таблице 4.

Для оценки достоверности полученных результатов проведен детерминированный многофакторный анализ чувствительности, демонстрирующий, в какой степени будут меняться результаты исследования при изменении ряда исходных параметров [10].

В рамках данного фармакоэкономического исследования в качестве изменяемых параметров были приняты значения стоимости (т.к. она представлена в виде меры центральной тенденции и меры ее изменчивости):

В ходе анализа чувствительности определили, как повлияет изменение стоимости указанных статей расходов на значения CER.

Исследование проводилось в соответствии с положениями Хельсинской декларации и было одобрено на заседании локального этического комитета (выписка из протокола № 4 от 9 ноября 2021 г.). Все пациенты подписывали информированное согласие на участие в исследовании и проведение оперативного вмешательства.

Математико-статистическую обработку данных выполняли с использованием программ Statistica 13.0 (StatSoft Inc., США), SPSS Statistics 20 (IBM, США), Graphрad Prism 9.0 (GraphPad Software, США), офисного пакета Office XP (Microsoft, США).

Для количественных данных оценивали характер распределения по критерию Шапиро–Уилка, гомогенность дисперсий по тесту Левена. Для показателей, имеющих нормальное распределение (параметрические данные), использовали однофакторный дисперсионный анализ (англ. АNalysis Of VAriance, ANOVA), затем в качестве метода множественных сравнений применяли критерий Ньюмена–Кейлса. Показатели, распределение которых отличалось от нормального (непараметрические данные), оценивали с помощью критерия Краскела–Уоллиса. В качестве метода множественных сравнений применяли критерий Данна, для оценки количественных непараметрических данных двух независимых групп – критерий Манна–Уитни.

При анализе качественных данных независимых групп для выявления различий между всеми группами использовали критерий χ2 (если все ожидаемые частоты были не меньше 1 и не более 20% ожидаемых частот были меньше 5). Для выявления, между какими двумя группами имеются статистически достоверные различия, а между какими – нет, использовали несколько четырехпольных таблиц с оценкой каждой из них по критерию χ2 с поправкой Йейтса и поправкой Бонферрони (если при выявлении различий между группами все ожидаемые частоты были больше 5) или двусторонний точный критерий Фишера с поправкой Бонферрони (если при выявлении различий между группами были ожидаемые частоты меньше 5) (для дихотомических данных). В случае, когда более 20% ожидаемых частот были меньше 5, дихотомические данные анализировали путем попарного сложения результатов наблюдений двух групп с результатами третьей группы при помощи двустороннего точного критерия Фишера с поправкой Бонферрони.

Для анализа качественных порядковых данных независимых групп применяли критерий Краскела–Уоллиса, для зависимых групп – критерий Фридмана, в качестве метода множественных сравнений – критерий Данна.

Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Для данных, имеющих нормальное распределение, рассчитывали среднее арифметическое значение (Mean) и стандартное отклонение (SD). Для данных, имеющих распределение, отличное от нормального, для количественных дискретных данных, имеющих нормальное распределение, рассчитывали медиану (Median), верхний и нижний квартили (lq; uq). Для качественных номинальных данных определяли частоты (%). Для качественных порядковых данных определяли медиану (Median), верхний и нижний квартили (lq; uq) или частоты (%).

Статистически значимых отличий в гендерной структуре изучаемых групп не обнаружено (χ2=0,228; p=0,892) (рис. 1). В возрастной структуре групп выявлены достоверные отличия (группа кроссэктомии была статистически значимо старше группы флебэктомии, p=0,001) (рис. 2).

Не было выявлено статистически значимых отличий в наличии сопутствующих заболеваний (χ2=1,801; p=0,406) и в стадиях ТФПВ (p=0,572) (рис. 3). Группы достоверно отличались по количеству пациентов, для которых были открыты ЛВН (χ2=8,254; p=0,016) (рис. 4). При этом статистически значимых отличий в длительности периодов, на которые были открыты ЛВН, не получено (p=0,569) (рис. 5). Достоверных отличий в сроках госпитализации между группами кроссэктомии и флебэктомии обнаружено не было (p=0,353), сравнение с группой фармакотерапии не выполняли, т.к. в последней терапия проводилась амбулаторно (рис. 6).

Не было обнаружено статистически значимых различий между объемом выплат по ЛВН (р=0,300) (рис. 7) и стоимостью нахождения в стационаре при выполнении кроссэктомии и флебэктомии (р=0,353) (рис. 8). Лечение в группе фармакотерапии проводилось амбулаторно.

Медианные значения CER, рассчитанные при использовании в качестве показателя эффективности доли пациентов без прогрессирования и рецидива на протяжении 3 мес после окончания фармакотерапии (22069,01 [ 18786,74; 24804,24]) или хирургического вмешательства (кроссэктомии (83353,91 [ 77335,52; 89312,65]) и флебэктомии (95702,96 [ 94062,89; 98386,04])), статистически значимо отличались друг от друга (p=0,000). Для группы фармакотерапии CER был минимальным, для группы флебэктомии – максимальным (CER1<CER2<CER3).

Значения CER, рассчитанные при использовании в качестве показателя эффективности динамики нормализации болевого (2479,49 [ 1904,88; 4018,56] для фармакотерапии, 12291,81 [ 9283,55; 15854,40] для кроссэктомии, 10949,18 [ 7986,19; 14386,69] для флебэктомии), психологического (2679,04 [ 1722,24; 3371,72] для фармакотерапии, 7871,93 [ 5595,67; 10380,34] для кроссэктомии, 7929,96 [ 5870,71; 12622,48] для флебэктомии), физического (2479,49 [ 2003,69; 3204,91] для фармакотерапии, 9980,92 [ 7042,90; 16099,24] для кроссэктомии, 9676,01 [ 8029,95; 12847,33] для флебэктомии) и социального (3298,96 [ 2479,49; 5127,85] для фармакотерапии, 16099,24 [ 10185,86; 23615,79] для кроссэктомии, 11792,65 [ 9591,13; 16862,17] для флебэктомии) факторов, а также показателей ВАШ (значение на 0-й день – значение на 45-й день) (4822,27 [ 4132,48; 6339,45] для фармакотерапии, 20371,72 [ 15595,52; 23615,79] для кроссэктомии, 20091,28 [ 14726,23; 26896,65] для флебэктомии), для групп кроссэктомии и флебэктомии статистически значимо не отличились друг от друга, но были достоверно выше, чем аналогичный коэффициент для фармакотерапии (p=0,000) (CER1<CER2/CER3) (рис. 9).

Анализ чувствительности не выявил отличий в результатах исследования при изменении ряда исходных параметров (рассматриваемых в рамках данного фармакоэкономического исследования как «изменяемые»): plq=0,000, puq=0,000) (см. рис. 9).

В результате информационного поиска не было найдено фармакоэкономических исследований, посвященных сравнительной оценке эффективности различных вариантов терапии у пациентов с ТФПВ нижних конечностей: фармакотерапии, кроссэктомии (в сочетании с фармакотерапией) и флебэктомии (в сочетании с фармакотерапией). За рубежом тактика лечения данной нозологии базируется на консервативном лечении, хирургические методы с этой целью не применяются. Работы иностранных авторов посвящены сравнительной оценке клинической [14][15] и фармакоэкономической [16] эффективности лекарственных препаратов. Современные тенденции в Российской Федерации демонстрируют, что парадигма ведения пациентов с ТФПВ также все больше склоняется к ключевой роли фармакотерапии.

Анализ структуры групп фармакотерапии, кроссэктомии и флебэктомии показал, что по основной массе показателей пациенты в данных группах были идентичны. Выявлены статистически значимые отличия (p=0,001) в возрастной структуре групп кроссэктомии и флебэктомии: усредненный возраст пациентов в последней был на 15 лет меньше, чем в группе кроссэктомии. Также в группе флебэктомии по сравнению с группой кроссэктомии было статистически значимо больше (в 1,61 раза, p=0,025) пациентов, для которых открывались ЛВН. Это может объясняться тем, что возрастная структура группы флебэктомии представлена более молодыми, а следовательно, более активно реализующими трудовую деятельность пациентами.

При использовании для анализа «затраты–эффективность» в качестве показателя клинической эффективности доли пациентов без прогрессирования и рецидива на протяжении 3 мес после окончания терапии установлено, что значение CER для тактики фармакотерапии статистически значимо ниже, чем для кроссэктомии (меньше на 73–74% с учетом анализа чувствительности) (CER1<CER2) и флебэктомии (меньше на 76–77% с учетом анализа чувствительности) (CER1<CER3). При этом CER для тактики кроссэктомии был статистически значимо ниже, чем для флебэктомии (меньше на 13% с учетом анализа чувствительности) (CER1<CER2<CER3).

При использовании в качестве параметров клинической эффективности динамики нормализации болевого, психологического, физического, социального факторов и показателей ВАШ (значение на 0-й день – значение на 45-й день) показатель CER для тактики фармакотерапии был статистически значимо ниже, чем для кроссэктомии (CER для болевого фактора меньше на 79–81%, CER для психологического фактора меньше на 65–66%, CER для физического фактора меньше на 74–76%, CER для социального фактора меньше на 79–80%, CER для ВАШ меньше на 76–77% (с учетом анализа чувствительности)) и флебэктомии (CER для болевого фактора меньше на 76–78%, CER для психологического фактора меньше на 65–67%, CER для физического фактора меньше на 73–75%, CER для социального фактора меньше на 71–73%, CER для ВАШ меньше на 75–76% (с учетом анализа чувствительности)). Между значениями CER для кроссэктомии и флебэктомии не было выявлено статистически значимых отличий (CER1<CER2/3).

Представленные результаты получены в условиях, когда в группе флебэктомии было больше пациентов, для которых открывались ЛВН, по сравнению с группой кроссэктомии. Однако, учитывая, насколько сильно в подавляющем большинстве случаев отличаются значения CER изученных тактик лечения, можно предположить, что при одинаковом числе пациентов с открытыми ЛВН в группах кроссэктомии и флебэктомии наиболее вероятно лишь отсутствие статистически значимых отличий между указанными группами при проведении фармакоэкономического анализа с применением в качестве показателя клинической эффективности доли пациентов без прогрессирования и рецидива на протяжении 3 мес после окончания терапии.

Данные, полученные при использовании в качестве параметров клинической эффективности терапии ТФПВ нижних конечностей наличия рецидива/прогрессирования заболевания на протяжении 3 мес после окончания лечения, динамики нормализации болевого, психологического, физического и социального факторов, а также показателя ВАШ, указывают на то, что экономически целесообразно проводить терапию ТФПВ нижних конечностей в условиях (состоянии пациента), позволяющих использовать фармакотерапию, при которой требуются наименьшие затраты для достижения единицы эффективности. Фармакоэкономическая эффективность кроссэктомии и флебэктомии сопоставимы.