Во всем мире распространение вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) стало острой глобальной проблемой современности. Повсеместная распространенность, обусловленная высоким риском передачи ВИЧ, длительное хроническое течение заболевания, развитие тяжелой патологии, ассоциированной с синдромом приобретенного иммунного дефицита (СПИД), неблагоприятный прогноз по излечению, отсутствие средств специфической профилактики – далеко не полный перечень факторов, которые позволяют рассматривать эпидемию ВИЧ-инфекции (СПИДа) как одну из актуальных медико-социальных, экономических, демографических и политических проблем человечества.

Для региона Ближнего Востока и Северной Африки (БВСА) в целом характерно отсутствие адекватной оценки бремени ВИЧ-инфекции. Оценка в регионе, как правило, проводится национальными органами, работающими с Объединенной программой Организации Объединенных Наций по ВИЧ/СПИД (англ. Joint United Nations Programme on HIV/AIDS, UNAIDS), путем применения устоявшихся математических моделей, используемых в других регионах. Однако характер и объем данных в регионе БВСА не способен продемонстрировать репрезентативный результат применения этих моделей. Регион БВСА характеризуется ростом количества новых случаев СПИДа. Так, по данным UNAIDS 2018 г., число новых случаев ВИЧ-инфекции в данном регионе увеличилось на 12% по сравнению с 2010 г., а число смертей вследствие СПИДа – на 11% [1].

Общая численность людей, живущих с ВИЧ, в регионе БВСА на конец 2017 г. составляет около 222 тыс., а средняя численность населения региона – 381 млн человек. Достижение целей «90–90–90»1 в регионе по-прежнему является критическим. Лишь 50% ВИЧ-инфицированных знали о своем ВИЧ-статусе, антиретровирусную терапию (АРВТ) получали 29% пациентов с ВИЧ, вирусная супрессия была достигнута у 22% пролеченных больных [2][3]. Эти данные отражают сложную ситуацию во всем регионе БВСА, при этом необходимо учитывать влияние стран с достаточно высокими показателями благосостояния внутри региона [1–3].

Сирийская Арабская Республика (САР) занимает большую территорию и 8-е место среди других стран региона БВСА по численности населения (более 18,5 млн человек). Военные события разрушили все сферы гражданской жизни, что привело к кризису здравоохранения. В 2011 г. САР была одной из шести стран в регионе БВСА, которые представили данные о количестве CD4-клеток у вновь диагностированных пациентов с ВИЧ на момент постановки диагноза ВИЧ (период 3 мес), хотя число этих случаев было крайне низким (6%) [4].

Учитывая развитие ситуации с ВИЧ и СПИДом с 2014 г., для государственной системы здравоохранения существует сложная проблема, которая может привести к быстрому росту новых случаев заражения ВИЧ и увеличению смертности среди пациентов со СПИДом. Предпринятые попытки оценить ситуацию с ВИЧ и СПИДом в САР показывают усилия сирийской системы здравоохранения по управлению этой категорией пациентов даже в условиях войны. Представляется актуальным исследовать структуру популяции ВИЧ-положительных пациентов в САР, оценить эффективность используемых схем АРВТ, определить уровень диагностики и его соответствие мировым стандартам, выработать рекомендации по оптимизации ведения данной категории пациентов в условиях современного здравоохранения САР [5].

Достоверная статистика по динамике заболеваемости ВИЧ доступна за период 1987–2011 гг. В конце 2011 г. общее количество зарегистрированных случаев ВИЧ (мониторинг начался в 1987 г.) составило 762 (441 (58%) – сирийцы и 321 (42%) – иностранцы). Погибло 433 человека, общая численность людей, живущих с ВИЧ, на конец 2011 г. составляла 329. Следующие данные имеются за 2017 г. – 477 человек, живущих с ВИЧ, и 42 новых случая заражения ВИЧ (данные Министерства здравоохранения, Дамаск, Сирия). Вместе с тем отсутствие в настоящее время проведенных комплексных эпидемиологических, фармакоэпидемиологических, фармакоэкономических и социологических исследований схем АРВТ в САР, которые бы позволили обосновать рациональность применения таких схем, свидетельствует об их актуальности.

Цель – провести фармакоэкономический анализ применения схем АРВТ у ВИЧ-инфицированных пациентов в САР.

Для реализации поставленной цели применяли следующий алгоритм действий: оценка стоимости назначенных антиретровирусных препаратов и анализ затрат на применяемые схемы АРВТ.

В рамках маркетинговой части исследования выявляли стоимость антиретровирусных препаратов, применяемых в исследуемой группе на протяжении всего рассмотренного периода. В ходе работы проанализированы международные и отечественные стандарты лечения ВИЧ-инфицированных. При проведении маркетингового анализа рассмотрены только антиретровирусные препараты, применяемые в составе схем АРВТ. В данное исследование не вошли лекарственные средства, применяемые для лечения сопутствующих заболеваний, – главным образом ввиду отсутствия точной информации относительно их использования пациентом. При этом стоимость лекарственного препарата оценивалась в системе государственного финансирования. Были использованы данные материалов о закупках антиретровирусных препаратов, предоставленные Министерством здравоохранения (Дамаск, Сирия). Из аукционной документации были взяты сведения о закупленных препаратах и их стоимости.

Следующий шаг исследования заключался в расчете стоимости схем АРВТ, назначенных пациентам в исследуемой группе. Для каждого из компонентов схемы определяли стоимость лечения по формуле:

Xi = P / Q × N × L,

где Xi – стоимость лекарственного обеспечения в течение исследуемого периода; P – цена за упаковку лекарственного препарата; Q – количество таблеток в упаковке; N – кратность приема; L – исследуемый период лечения.

Стоимость схемы АРВТ рассчитывали, суммируя стоимости ее компонентов и определяя среднюю стоимость комбинаций определенных классов антиретровирусных препаратов.

Для прогнозирования результатов применения различных схем АРВТ в течение 5 лет использовали дисконтирование по каждому году временного горизонта, за исключением 1-го года, по формуле:

RD = RND × (1 – (DR / 100)N–1),

где RD – дисконтированный результат; RND – недисконтированный результат; DR – коэффициент дисконтирования; N – временной горизонт (лет).

Дисконтирование проводили с использованием одного общего значения коэффициента для затрат и эффективности, рекомендованного Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) при проведении фармакоэкономических исследований до 5 лет, равного 3% [6].

Получено одобрение этического комитета на проведение исследования (выписка из протокола № 13 Комитета по этике медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов им. Патриса Лумумбы» от 15 декабря 2022 г.).

Статистический анализ осуществляли с применением пакета Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США). Оценку достоверности полученных результатов выполняли с помощью t-критерия Стьюдента (р) для независимых и попарно связанных величин. Статистические результаты оценивали на уровне достоверности p<0,05.

Для выполнения фармакоэкономического анализа с использованием метода «затраты–эффективность» проведен анализ стоимости АРВТ в САР. Стоимость препаратов переведена в рублевый эквивалент по состоянию на 1 декабря 2021 г. по курсу доллара Центрального банка Российской Федерации (ЦБ РФ), который составлял 74,8926 руб.

Все пациенты, у которых проводилась оценка терапии, получали АРВТ за счет бюджетных средств САР и гуманитарной помощи. Для расчета стоимости комбинаций препаратов в терапии использованы цены препаратов на уровне госзакупок в САР на 2020 г. (табл. 1).

В исследуемой группе среди назначаемых препаратов наиболее дорогостоящим является Фузеон® (энфувиртид; F. Hoffmann-La Roche Ltd., Швейцария) – 66 492,10 руб. Представлен в виде инъекционной лекарственной формы, рекомендован для схем резервного ряда. Более чем в 2 раза дешевле другой препарат резервного ряда – Исентресс® (ралтегравир; Merck Sharp & Dohme, США) при цене за упаковку 31 634,60 руб. Далее следуют Интеленс® (этравирин; Johnson & Johnson, США), Презиста® (дарунавир; Johnson & Johnson, США), часто назначаемые в случае неэффективности терапии в составе схем второго ряда или непереносимости других препаратов соответствующего класса.

Наименьшая цена за упаковку отмечена у препаратов Тимазид® (зидовудин; ООО «АЗТ Фарма К.Б.», Россия) – 471,00 руб. и Никавир® (фосфазид; ООО «АЗТ Фарма К.Б.», Россия) – 743,80 руб. Кроме того, выявлено, что средняя стоимость препаратов класса нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), являющихся основой АРВТ, составила 3411,40 руб. за упаковку на 1 мес, при этом наиболее дорогой препарат в пределах класса – Тенофовир® (тенофовир; АО «Биокад», Россия), наименее дорогой – Тимазид®. Средняя стоимость упаковки третьего препарата стандартной схемы АРВТ первого ряда в случае ингибиторов протеазы (ИП) составила 8243,40 руб., в случае ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (нНИОТ) – 6990,30 руб.

Фармакоэпидемиологический анализ схем АРВТ показал, что в качестве схем первой линии пациентам назначали два препарата класса НИОТ и один препарат класса нНИОТ (в 65% случаев) либо класса ИП (в 35% случаев). Стоимость схем первого ряда и частота их назначения у исследуемых пациентов представлены в таблице 2.

Средняя стоимость первой назначенной схемы составила 8970,00 руб/мес. При этом максимальные затраты (22 962,4 руб/мес) отмечены при назначении комбинации «Кивекса® (ламивудин и абакавир; ViiV Healthcare UK Ltd., Великобритания) + Презиста®», применение которой допускают в качестве первой схемы только в случае острых противопоказаний относительно других препаратов. Несмотря на высокие эффективность и безопасность данной комбинации, ее применение в САР пока ограниченно ввиду большей стоимости по сравнению с другими комбинациями.

Наименьшую стоимость имела схема «Тимазид® + Эпивир® (ламивудин; ViiV Healthcare UK Ltd., Великобритания) + Вирамун® (невирапин; Boehringer Ingelheim International, GmbH, Германия» – 3979,10 руб/мес. Средняя стоимость схем первого ряда на основе 2НИОТ + нНИОТ составила 6547,20 руб/мес. К ним также относится наиболее часто (в 34% случаев) назначаемая схема первого ряда «Комбивир® (зидовудин и ламивудин; ViiV Healthcare UK Ltd., Великобритания) + Стокрин® (эфавиренз; Merck Sharp & Dohme, США)» – 4421,30 руб/мес.

Средняя стоимость схем на основе 2НИОТ + ИП составила 13 556,60 руб/мес, превысив в 2 раза стоимость схем на основе 2НИОТ + нНИОТ. Наиболее часто (в 13,8% случаев) назначаемой схемой на основе ИП является «Комбивир® + Калетра® (лопинавир и ритонавир; AbbVie, США)», ее стоимость составила 10 484,50 руб/мес.

При изучении комбинаций антиретровирусных препаратов, назначаемых в случае иммунологической и вирусологической неэффективности терапии, определены схемы второго и третьего рядов (табл. 3). В результате анализа их стоимости выявлено, что средняя стоимость терапии второго ряда в месяц составила 40 154,20 руб., в 4 раза превысив стоимость терапии первого ряда. Максимальная стоимость среди всех применяемых в исследуемой группе схем отмечена у комбинации «Кивекса® + Презиста® + Фузеон®» – 89 453,90 руб/мес.

Принимая во внимание полученные данные относительно стоимости и частоты исходно назначаемых схем АРВТ, очевидно, что необходимо проведение дальнейших фармакоэкономических исследований для обоснования оптимального выбора схем АРВТ.

Результаты оценки эффективности анализируемых схем терапии с учетом дисконтирования представлены в таблице 4.

Моделирование АРВТ в течение 5 лет показало, что наибольшее число пациентов (67%) достигло показателя РНК-ВИЧ менее 50 копий/мл при схеме «азидотимидин, зидовудин / ламивудин + эфавиренз», которая также характеризовалась меньшим количеством случаев госпитализации, более низкими показателями летальности и наименьшим числом потерянных лет жизни (англ. years of life lost, YLL) – 0,52 года. При этом количество добавленных лет жизни (англ. life years gained, LYG) на указанной схеме максимально (4,921 года), как и показатель количества лет жизни с поправкой на качество (англ. quality-adjusted life year, QALY) – 3,817 года.

Лечение ВИЧ-инфицированных больных является высокозатратной медицинской технологией для любой страны мира. Цель современной системы здравоохранения заключается в развитии ее социально ориентированной модели. Такой подход обеспечивает оптимизацию терапии больных, предусматривая применение фармакоэкономически обоснованных препаратов и схем лечения с целью предоставления качественной фармакотерапевтической помощи и оптимального использования ресурсов.

Из-за значительной распространенности ВИЧ-инфекции и ограниченного финансирования лечения таких пациентов в САР проведение данного исследования является актуальным, т.к. позволяет выбрать рациональную, фармакоэкономически обоснованную терапию ВИЧ-инфицированных больных.

С современных позиций базисом терапии ВИЧ является применение одновременно нескольких антиретровирусных препаратов в сочетаниях, оптимизирующих их фармакокинетику и фармакодинамику [7][8]. Имеющиеся антиретровирусные препараты не могут обеспечить полной элиминации ВИЧ в организме инфицированного пациента, но дают возможность снизить вирусную нагрузку ниже порога определения (50 копий/мл) и повысить количество CD4+ лимфоцитов, а также предотвратить прогрессирование вторичных заболеваний [9][10]. В соответствии с рекомендациями ВОЗ основная задача антиретровирусной терапии состоит в увеличении продолжительности жизни пациента и повышении ее качества [11].

Антиретровирусная терапия включает комбинированное назначение препаратов. Выделяют терапию первой, второй и т.д. линий. Актуальными комбинациями АРВТ являются нуклеозидный аналог в сочетании с ингибитором протеазы, интегразы или ингибиторы проникновения [12][13]. Рекомендации ВОЗ, а также министерств здравоохранения различных государств Европы и Северной Америки учитывают показатели фармакоэкономической эффективности АРВТ наряду с безопасностью. Схемы АРВТ второй и третьей линий используют препараты, применяемые в случае неэффективности первой линии [14][15].

Как показывают имеющиеся фактические данные, более раннее начало лечения обеспечивает двойное преимущество: увеличение продолжительности здоровой жизни и резкое снижение риска передачи вируса другим людям. Проведение лечения в более ранние сроки способствует также упрощению операционных требований, предъявляемых к профилактическим программам. Единая схема приема 1 таблетки комбинированного препарата 1 раз в день теперь рекомендуется всем взрослым, живущим с ВИЧ, в т.ч. страдающим туберкулезом, гепатитом и другими сопутствующими инфекционными заболеваниями [16][17].

Новые клинические рекомендации способствуют расширению круга лиц, отвечающих критериям проведения АРВТ, при этом пороговое содержание клеток СD4, являющееся показанием для начала лечения взрослых, подростков и детей старшего возраста, составляет 500 клеток/мм3 и менее. Первоочередное внимание уделяется пациентам с тяжелым течением или на поздней стадии заболевания, вызванного ВИЧ, а также лицам, у которых количество СD4 составляет 350 клеток/мм3 и менее. По мере возможности рекомендуется обеспечивать гармонизацию схем АРВТ для взрослых и детей, используя новую предпочтительную схему первого ряда. Подчеркивается необходимость прекращения использования ставудина (D4Т) в схемах АРВТ первого ряда для взрослых и подростков [18][19].

Основанные на моделировании исследования по изучению последствий внедрения эффективных мер профилактики и лечения ВИЧ-инфекции демонстрируют, что во всем мире уже удалось предотвратить 74 млн случаев инфицирования и 36 млн смертей, обусловленных СПИДом [20].

Учитывая размер необходимых затрат на АРВТ и чрезвычайно большое число ВИЧ-инфицированных, повсеместно отмечается недостаточность финансирования программ по борьбе с ВИЧ-инфекцией. Для прекращения эпидемии ВИЧ к 2030 г. только в регионе Восточной Европы и Центральной Азии, где основной вклад в заболеваемость вносят Российская Федерация и Украина, требуется увеличить годовые расходы с 0,9 млрд до 2,4 млрд долл. США [21].

Исследования в области фармакоэкономики имеют широкую научную базу, основываются на известных методах и позволяют провести всестороннюю оценку затрат на медицинские услуги как для отдельной нозологии или конкретного пациента, так и для комплексной оценки в системе здравоохранения. Фармакоэкономический анализ, базирующийся на принципах доказательной медицины, позволяет оценить стоимость результата лечения. Учитывая государственное финансирование в области борьбы с ВИЧ-инфекцией, необходимо точно и своевременно оценивать экономические затраты и проводить фармакоэкономическое обоснование АРВТ как основного механизма лечебных и профилактических мероприятий при этом заболевании.

На основе фармакоэкономической оценки стоимости применяемой АРВТ в САР выявлено, что средняя стоимость терапии второго ряда в месяц составляет 40 154,20 руб/мес, что в 4 раза превосходит среднюю стоимость терапии первого ряда (9266,10 руб/мес). Средняя стоимость первой назначенной схемы АРВТ на основе 2НИОТ + ИП в 2 раза выше средней стоимости схем на основе 2НИОТ + нНИОТ, что наряду с клиническими аспектами ставит вопрос о целесообразности их назначения в качестве схем первого ряда.

Оценка фармакоэкономической рациональности используемых схем АРВТ позволит в дальнейшем оптимизировать расходы для улучшения показателей качества жизни пациентов с ВИЧ в САР.

1. Цели стратегии UNAIDS, направленной на борьбу с ВИЧ-инфекцией: 90% людей с ВИЧ должны знать о своем статусе, 90% людей с ВИЧ должны получать антиретровирусную терапию, у 90% людей, получающих терапию, должен снижаться уровень вирусной нагрузки.