Обеспечение доступности и эффективности лекарственной терапии является ключевой задачей системы здравоохранения и лекарственного обеспечения населения Российской Федерации (РФ). В сложившейся экономической обстановке, вызванной введением ограничений в отношении РФ третьими странами, возникают риски в области своевременного обеспечения пациентов лекарственными препаратами (ЛП) для медицинского применения. Повышение уровня национальной лекарственной безопасности необходимо рассматривать исходя из технологического уровня фармацевтической отрасли, в т.ч. в сфере изготовления ЛП. Это подразумевает расширение фармацевтической инфраструктуры, способствующее удовлетворению потребностей системы здравоохранения и обеспечению пациентов индивидуально изготовленными ЛП вне зависимости от источника финансирования.

Развитие современной аптечной инфраструктуры должно быть ориентировано на внедрение методов персонифицированной медицины, что возможно посредством совершенствования процессов индивидуального изготовления ЛП в соответствии с правилами надлежащих практик, которые обеспечивают качество и безопасность на всех этапах изготовления, индивидуальной фасовки промышленной продукции и дозирования по рецептам на ЛП и требованиям медицинских организаций как для амбулаторного, так и для госпитального сегмента. Для этого необходимо обновление технологической базы аптечных организаций (АО), обладающих правом изготовления ЛП. В основе развития производственных аптек лежит расширение доступа к исходному сырью – фармацевтическим субстанциям и вспомогательным веществам фармацевтического качества. При этом важнейшими аспектами являются формирование современной регуляторной системы в сфере изготовления и мелкосерийного изготовления ЛП, а также информирование врачебного и пациентского сообществ о доступности современных изготавливаемых ЛП, включая подготовку и развитие кадрового потенциала в области медицинской и клинической практики, аптечной технологии, контрольно-аналитической и фармацевтической деятельности.

Право АО на изготовление и отпуск ЛП предусмотрено ст. 56 Федерального закона от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» (далее – ФЗ-61). Изготавливаемые аптечными организациями ЛП, в отличие от готовых лекарственных форм (ГЛФ), производимых в промышленном масштабе, способны удовлетворить потребности клинической практики при назначении лекарственной терапии в случаях возраст-ассоциируемых заболеваний и состояний, когда необходимы индивидуализация схемы дозирования, изменение вида лекарственной формы по медицинским показаниям, при непереносимости компонентов (вспомогательных веществ) выведение из состава ЛП аллергена и т.д. Особое значение изготавливаемые аптечными организациями ЛП имеют при возникновении дефектуры или когда для промышленности становится нерентабельным производство конкретных ЛП, лекарственных форм и дозировок, в т.ч. при мелкосерийном производстве ЛП.

Текущее состояние нормативного правового регулирования российского рынка изготавливаемых аптечными организациями ЛП (экстемпоральных лекарственных препаратов, ЭЛП) требует серьезной модернизации и совершенствования не только в части внесения изменений в ФЗ-61, но и по другим аспектам, связанным с обращением ЭЛП, а также находит свое отражение в событиях, происходящих в мировых системах здравоохранения. Поскольку емкость сегмента отечественного рынка ЭЛП на данный момент относительно несущественна, а методы персонифицированной медицины только внедряются в клиническую практику системы здравоохранения РФ, у участников рынка и органов здравоохранения не накоплен достаточный опыт по осуществлению данного вида фармацевтической деятельности на современном уровне. Это отражается в противоречиях между основными нормативными правовыми документами в области обращения лекарственных средств и свидетельствует о наличии перспективных задач по эффективному развитию деятельности АО, осуществляющих индивидуальное и мелкосерийное изготовление ЛП.

С целью корректного совершенствования подходов к регулированию социально значимого вида деятельности в области изготовления ЛП аптечными организациями необходимо изучить мировой опыт внедрения технологических, организационных и регуляторных требований в области обеспечения качества и безопасности изготовления ЭЛП.

Данная работа является частью серии исследований и изысканий, посвященных формированию наиболее эффективных механизмов при нормативном правовом регулировании деятельности АО по изготовлению ЛП и включающих единый комплексный план по развитию фармацевтической инфраструктуры в области изготовления ЛП на территории РФ. Обзор историко-технического развития подходов к регулированию и опыта изготовления ЛП аптечными организациями на примере фармацевтического рынка Соединенных Штатов Америки (США) предназначен для широкого круга представителей органов государственной власти, а также специалистов сферы здравоохранения.

По итогам 2021 г. емкость сегмента североамериканского рынка ЭЛП составила 5,2 млрд долл. США [1]. Основным нормативным документом, который регулирует деятельность аптечного изготовления на территории США, является Федеральный закон от 25 мая 1938 г. № 75-717 «О пищевых продуктах, лекарственных средствах и косметике» (англ. Federal Food, Drug, and Cosmetic Act, FDCA). В отношении изготовления аптечными организациями ЛП в FDCA применяется термин «компаундирование» (от англ. copmpоund – «смешивать»), что сопоставимо с понятием, используемом в ФЗ-61, – «изготовление».

Законом от 27 ноября 2013 г. № 113-54 «О качестве и безопасности лекарственных средств» (англ. The Drug Quality and Security Act, DQSA) были приняты поправки в FDCA и введена новая нормативная правовая база, определяющая классификацию и разграничение требований к изготовлению и производству ЛП, изложенная в двух разделах.

В разделе I «Закон о качестве компаундирования» (англ. Compounding Quality Act) DQSA определены два типа практики по изготовлению ЛП и конкретизированы требования к организациям, обладающим таким правом:

Разделом также предусмотрено функционирование Консультационного комитета по изготовлению ЛП (англ. Pharmacy Compounding Advisory Committee, PCAC), который состоит из 14 членов (в основном фармацевтов и врачей) и реализует полномочия в области научно-технического и медицинского консультирования по вопросам изготовления ЛП в соответствии с подразделами 503A и 503B FDCA [4]. В полномочия PCAC входит формирование перечня активных веществ, из которых осуществляется изготовление ЛП, включение и (или) исключение активных веществ из перечня, а также утверждение перечня ЛП, которые могут изготавливаться в мелкосерийном или промышленном объеме [4].

В разделе II «Закон о безопасности цепочки поставок лекарственных препаратов» (англ. Drug Supply Chain Security Act) DQSA внесены поправки в FDCA в отношении создания системы отслеживания и мониторинга движения рецептурных ЛП. Внимание к разделу II DQSA выходит за рамки настоящего исследования.

Аптеки типа 503А проходят процедуру лицензирования фармацевтической деятельности. Как и аптеки типа 503B, они освобождаются от требований, предъявляемых к маркировке ГЛФ (в адаптации под регуляторное поле РФ – надлежаще оформленная инструкция по медицинскому применению и информация, нанесенная на вторичную и первичную упаковки), и от необходимости проведения клинических исследований изготавливаемых ЛП. Для аптек типа 503B установлено отдельное требование по их соответствию положениям надлежащей производственной практики (англ. good manufacturing practice, GMP) и надлежащей дистрибьюторской практики (англ. good distribution practice, GDP). Оба типа аптек имеют право изготавливать зарегистрированные ЛП.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (англ. U.S. Food and Drug Administration, FDA) допускает фасовку и восстановление (разведение) как стерильных, так и нестерильных форм зарегистрированных ЛП, приравнивая такие операции к фармацевтической деятельности.

Осуществление операций по восстановлению (разведению) ЛП подразумевает использование различных количеств зарегистрированных ЛП в соответствии с инструкцией по медицинскому применению, которые дозируют с целью достижения различных индивидуальных концентраций, предназначенных для парентерального введения, что, как правило, не считается компаундированием (изготовлением) ЛП. Однако в соответствии с Фармакопеей США (англ. United States Pharmacopeia, USP) на восстановление (разведение) ЛП распространяются требования действующих глав USP 795, 797 и 800.

Одним из важных элементов деятельности производственных аптек на североамериканском рынке является индивидуальная фасовка ЛП. Так, FDA наделяет производственные аптеки таким правом в связи со следующими причинами:

Примеры переупаковки или фасовки ЛП включают и твердые лекарственные формы (таблетки, капсулы и др.), предназначенные для обеспечения потребностей медицинских организаций [5]. Фасовка зарегистрированных ЛП осуществляется из «больших емкостей» (контейнеров) в индивидуальную упаковку или блистеры. Мягкие лекарственные формы, которые ежедневно используются в медицинской практике (кремы, мази, лосьоны и др.), иногда поставляются оптом либо отпускаются в тубах или банках.

Рецептурно-производственная деятельность АО продолжительное время не подпадала под надзор FDA и регулировалась фармацевтическими советами каждого штата США. Диверсифицированная структура управления и различия в подходах к осуществлению такой деятельности не позволяли сформировать единую нормативную правовую базу на федеральном уровне. Это впоследствии оказывало существенное влияние на качество изготавливаемых ЛП: приводило к возникновению нежелательных реакций при приеме изготовленных ЛП пациентами и повышало риски выпуска некачественной продукции (кросс-контаминация, сниженная концентрация действующего вещества и т.п.) [6], что прослеживается при историко-техническом анализе такого вида деятельности.

На начало 1920-х гг. ЭЛП выписывались в 80% случаев от всего объема рецептурного отпуска ЛП, обращаемых на рынке. В 1938 г. был принят FDCА, который уполномочил FDA осуществлять надзор за фармацевтическими производителями. При этом согласно тексту закона деятельность по изготовлению ЛП не подпадала под юрисдикцию FDA, а компетенции по лицензированию и инспекциям производственных аптек оставались у аптечных советов каждого штата. Доля ЭЛП в общей структуре потребления ЛП существенно сократилась к 1950-м гг. – до 25%, к 1960-м гг. составляла менее 5%, а к 1970-м гг. снизилась до 1%, что было связано с активным развитием промышленных производств [7].

В 1962 г. были приняты поправки в FDCA, которые дополняли закон положениями о необходимости соблюдения производителями ЛП требований к безопасности и эффективности ЛП перед введением в гражданский оборот и, среди прочих изменений, впервые ввели термин «компаундинг». Также были расширены полномочия FDA по проведению инспектирования фармацевтических производственных предприятий, однако аптеки не были включены в данный перечень [8].

Начиная с конца 1980-х гг. наблюдалось увеличение количества АО, которые осуществляли изготовление ЛП в объемах, сопоставимых с промышленными, и, в отличие от фармацевтических производителей с производственной лицензией, не обеспечивали соблюдение требований надлежащих практик (GMP, требования при проведении клинических исследований, оценка безопасности ЛП и т.п.).

В марте 1992 г. FDA выпустило Руководство по политике соответствия 7132.16 (англ. Corporate Governance Policy, CPG). В нем были представлены критерии, на основании которых FDA имело право оказывать меры воздействия на АО в случае, если они выходят за рамки своих компетенций – осуществляют производство ЛП в промышленном объеме. Несмотря на то что CPG не содержало прямого запрета на изготовление ЛП, на уровне региональных систем здравоохранения (штатов) сотрудниками FDA определялось, что ЭЛП приравниваются к так называемым новым ЛП (англ. new drug) и, соответственно, согласно FDCA должны проходить весь комплекс клинических исследований. До 1997 г. на региональном и федеральном уровнях сохранялась практика различного толкования положений CPG и FDCA, что привело к регуляторному коллапсу.

В ноябре 1997 г. были внесены поправки в FDCA, включившие в него раздел с аптеками типа 503А, которым АО освобождались от требований к соблюдению GMP, маркировке ГЛФ, а также проведению клинических исследований. Вместе с тем одним из положений введенного раздела устанавливался запрет на рекламирование или продвижение услуг по изготовлению ЭЛП, в т.ч. среди профессиональных сообществ, аптекам или фармацевтическим работникам, изготавливающим ЛП. Последнее было оспорено в суде коллективным иском семи аптек и признано незаконным Верховным судом США в 2002 г.1 Таким образом, весь раздел 503А был признан недействительным, поскольку содержал неконституционные ограничения. После вынесенного решения FDA выпустило соответствующее руководство CPG, которое по своей сути дублировало предыдущее (CPG 1992 г.) и содержало несущественные изменения. До 2013 г. в разных штатах США продолжались судебные разбирательства в отношении правоприменительной практики [9].

Кульминацией десятилетий регуляторной неопределенности стал инцидент в городе Фрамингем в 2012 г. Центр рецептур Новой Англии (англ. New England Compounding Center) выпустил партию эпидуральных спинальных инъекций, которая была заражена формой грибкового менингита. В результате вспышки заболевания пострадали 753 пациента в 20 штатах США, зафиксировано 64 летальных исхода, в связи с чем в 2013 г. были внесены поправки в FDCA. Новыми положениями введен раздел 503B и снят запрет на рекламу и продвижение ЭЛП. После вступления в силу новых поправок отдельные штаты США ужесточили нормативные правовые акты, уполномочивающие местные аптечные советы привлекать аптеки 503A к ответственности за несоблюдение требований обеспечения безопасности при изготовлении ЛП [10].

На тот период FDA прогнозировало ежегодную регистрацию более 50 аптек типа 503B. В федеральном реестре аутсорсинговых АО на август 2022 г. содержалась информация о 75 аптеках типа 503B. Решение FDA по введению классификации фармацевтической деятельности и стратегии развития деятельности производственных аптек в соответствии с правилами GMP, как показывает практика, было принято корректно. За прошедшие 10 лет FDA выпустило ряд отчетов и рекомендаций, которые в основной части касались аптек типа 503B. В настоящее время продолжаются процессы совершенствования нормативного правового регулирования деятельности по изготовлению ЛП.

При сопоставлении нормативного правового регулирования деятельности АО, обладающих правом изготовления ЛП в РФ, с опытом североамериканского рынка, прослеживается, что данный сегмент существенно приостановился в развитии. Фактически, текущее регулирование рынка обращения ЭЛП в РФ находится на том же уровне, что и в США в конце 1980-х гг., устанавливает в рамках ФЗ-61 сырьевые ограничения и не допускает возможность изготовления АО ряда ЛП и их комбинаций в таких важных профилях оказания медицинской помощи, как онкология, редкие (орфанные) заболевания, социально значимые заболевания (ВИЧ-инфекция, туберкулез, гепатиты, педиатрические нозологические формы и группы) и др.

Все это препятствует повышению эффективности организации системы здравоохранения в РФ, обеспечению ценовой и физической доступности фармакотерапии, что крайне востребовано в текущей геополитической обстановке.

Российская система здравоохранения требует формирования единых гармонизированных подходов, которые предоставят пациентам доступ как к индивидуально изготовленным ЛП, так и к самим услугам по изготовлению ЛП, в т.ч. в составе набора социальных услуг и в рамках программ льготного лекарственного обеспечения населения. При прогнозировании потребности в ЛП для целей обеспечения полномочий в сфере охраны здоровья граждан органам государственной власти необходимо предусматривать выявление и формирование потребности в ЭЛП.

Основным принципиальным отличием подходов к регулированию деятельности производственных аптек на североамериканском рынке является классификация их деятельности, а также наличие требований по соответствию правилам GMP для производственных аптек типа 503В. За счет прописанных процедур, порядков, состава документации, позволяющей управлять и обеспечивать качество, производственные аптеки типа 503В фиксируют сведения об используемых для изготовления ЛП фармацевтических субстанциях и (или) ЛП с указанием количества каждого из них. Управление качеством, особенности изготовления ЛП, включая методы контроля качества, можно описывать в соответствующих технологических регламентах (инструкциях), утверждаемых в рамках системы менеджмента качества АО. Такие технологические инструкции определяют технологические методы и средства, валидированные методики контроля качества изготовления ЛП, а также устанавливают качественные и количественные показатели, их допустимые пределы, требования к упаковке, маркировке, условиям хранения, сроку годности, в т.ч. на основании проведенных исследований стабильности.

Данную систему можно предусматривать на уровне правил надлежащей аптечной практики изготовления и отпуска ЛП, которая стала бы основой для прохождения процедуры инспектирования и сертификации деятельности производственных аптек. Важно отметить, что в полном объеме применять национальные или наднациональные требования GMP для производственных аптек некорректно в силу ряда особенностей как текущей практики изготовления ЛП, так и законодательства РФ.

На уровне отдельно разработанных правил надлежащей аптечной практики изготовления и отпуска ЛП исследования по изучению стабильности, сроки годности и другие технологические особенности процесса изготовления и отпуска ЛП могли бы быть функциональными элементами документов в области управления и обеспечения качества АО. Дополнительный инструментарий по осуществлению процедуры инспектирования таких площадок может быть разработан на базе подведомственных организаций уполномоченных федеральных органов исполнительной власти, результатом применения которого была бы выдача соответствующего сертификата.

Исходя из приоритетных целей развития российской системы здравоохранения, на современном этапе требуется устранение дисбаланса в нормативных требованиях и, прежде всего, создание эффективной и достаточной системы регулирования, которая должна обеспечить качество и безопасность процессов изготовления ЛП, а также способствовать развитию деятельности производственных аптек. С точки зрения бюджетной и финансовой государственной политики развитие производственных аптек в РФ приведет к повышению эффективности расходов применительно к обеспечению конкретного пациента. Целью оптимизации расходов на лекарственное обеспечение является компенсация за фактический объем лекарственных средств, необходимых для лекарственной терапии конкретного пациента в единицу времени. Стандарты, порядки и расчеты за оказание медицинской помощи как в рамках программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи, так и за счет собственных средств граждан должны ориентироваться на принятые в международной практике методы учета затрат в рамках курсовых или дневных доз, принимаемых пациентами, включая перерасчет на годовые потребности в лекарственных средствах.

Создание и развитие АО с правом изготовления, хранения и отпуска ЭЛП, в т.ч. изготовленных в асептических условиях, как в структурных подразделениях специализированных медицинских организаций, так и в формате аутсорсинговых производственных аптек, оказывающих услуги по изготовлению и поставке ЛП, позволит значительно повысить уровень организации лекарственного обеспечения и оказания медицинской помощи населению РФ. В этой части следует отметить, что текущие положения ст. 56 ФЗ-61 позволяют АО изготавливать ЛП по рецептам врачей или требованиям медицинских организаций, однако не допускают возможности удовлетворять потребности органов исполнительной власти для целей обеспечения полномочий в сфере охраны здоровья граждан. Так, например, согласно ст. 111.4 Федерального закона от 5 апреля 2013 г. № 44-ФЗ «О контрактной системе в сфере закупок товаров, работ, услуг для обеспечения государственных и муниципальных нужд», где закреплено право субъекта РФ подписывать контракты со встречными инвестиционными обязательствами, поскольку заказчиком является субъект РФ, а источником финансирования – бюджет субъекта РФ, ЛП должны закупаться исполнительным органом субъекта РФ, который не является медицинской организацией.

В представленной работе продемонстрирован потенциал развития сегментов индивидуального дозирования и индивидуальной фасовки в РФ, фиксируются возможные задачи регулирования, которые необходимо решить при развитии на территории РФ аптечной инфраструктуры по аналогии с опытом североамериканского рынка обращения ЭЛП, в частности с аптеками типа 503B. Обобщенные в рамках обзора данные могут быть полезны при формировании единого контура нормативного правового поля обращения ЭЛП.

Совершенствование нормативного правового регулирования в области изготовления и отпуска ЛП должно предусматривать единые и гармонизированные подходы, предоставление преференций и мер государственной поддержки, направленных на модернизацию производственных помещений и материально-технической базы производственных аптек, развитие современной фармацевтической инфраструктуры, а также на поддержку разработки технологий изготовления и контроля качества ЛП.

1. Thompson vs. Western States Med. Ctr., 535 U.S. 357.