В Российской Федерации (РФ) по данным Федеральной службы государственной статистики с 2016 г. отмечается увеличение естественной убыли населения и снижение рождаемости [1]. Распространенность бесплодия в регионах страны по информации из различных источников составляет от 5% [2] до 17–24% [3][4]. С одной стороны, существующие статистические данные на примере субъектов Центрального федерального округа (ЦФО) свидетельствуют о повышении активности применения вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в терапии бесплодия за 2017–2021 гг. на 64,5%. С другой стороны, выявлено среднее снижение эффективности методов ВРТ в ЦФО на 21,7%, оцениваемой по частоте наступления беременности [1].

На сегодняшний день овариальная стимуляция (ОС) является важнейшим этапом программы экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ, англ. intracytoplasmic sperm injection, ICSI) при применении методов ВРТ у человека и во многом определяет ее эффективность [5]. Для проведения ОС в РФ доступны различные препараты как рекомбинантного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) с международными непатентованными наименованиями (МНН) фоллитропин альфа, фоллитропин бета, фоллитропин дельта, так и человеческие менопаузальные гонадотропины (МНН: менотропины) [5].

Согласно действующим клиническим рекомендациям не выявлено различий по частоте наступления беременности, осложнениям и исходам беременности при сравнении использования рекомбинантных и менопаузальных гонадотропинов для ОС в программах ВРТ, а в неселективной популяции пациенток преимущество добавления препаратов с активностью лютеинизирующего гормона (ЛГ) (менопаузальные гонадотропины и фиксированная комбинация доз (ФКД) фоллитропина альфа + лутропина альфа) не доказано и рекомендуется использование препаратов, содержащих только ФСГ (уровень доказательности 1А) [4][6].

Применение лекарственных препаратов (ЛП) с ЛГ-активностью (например, с рекомбинантным лутропином альфа) согласно действующим клиническим рекомендациям [4] и международным исследованиям [7] может быть рекомендовано пациенткам позднего репродуктивного возраста, с субоптимальным ответом на ОС в предыдущих протоколах с высокими курсовыми дозами чистого ФСГ (уровень доказательности С), а также с гипоталамо-гипофизарной недостаточностью, выражающейся в доказанном дефиците эндогенного ЛГ с уровнем менее 1,2 МЕ/л [8]. Кроме того, в рандомизированном исследовании было убедительно продемонстрировано отсутствие достоверных различий в эффективности по критерию «количество аспирированных ооцитов» между фоллитропином альфа и ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа у взрослых женщин с бедным овариальным ответом [9].

В связи с окончанием патентной защиты на фоллитропин альфа с недавнего времени стали доступны его биоаналоги, доказавшие свою эффективность и безопасность в сравнении с оригинальным фоллитропином альфа – ЛП Гонал-ф® [10][11], являющимся эталонным или референсным фоллитропином альфа во всем мире [5].

Все этапы производства российского биоаналогичного фоллитропина альфа (Примапур®), от активной фармацевтической субстанции до готовой лекарственной формы в виде предзаполненной шприц-ручки, реализуются в РФ [12][13]. Также в РФ разработана клеточная линия-продуцент [14–16]. Проведены необходимые для регистрации сравнительные доклинические и физико-химические исследования [17], рандомизированные клинические испытания (РКИ) биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев I фазы [18], РКИ терапевтической эквивалентности III фазы [19][20]. Также выполнены исследования эффективности и безопасности биоаналога фоллитропина альфа в реальной клинической практике (исследования IV фазы), включающие 5484 цикла ОС, проведенных в 35 клиниках ВРТ с использованием различных протоколов ОС [21]. Сравнительное исследование терапевтической эквивалентности раствора биоаналогичного фоллитропина альфа и лиофилизата оригинального фоллитропина альфа [5], а также сравнительное исследование с растворами фоллитропина альфа и бета [22] показали, что биоаналогичный фоллитропин альфа не отличается по клинической эффективности и безопасности от других используемых гонадотропинов в программах ВРТ.

Таким образом, выпуск биоаналогичных препаратов должен не только расширять ассортимент и создавать в каждой стране стратегическую базу по разработке и производству жизненно необходимых ЛП, но и приводить к экономической и социальной пользе: замещению зарубежных биологических ЛП отечественными, обладающими клинически подтвержденной терапевтической эквивалентностью, что означает повышение доступности терапии, ее безопасности и в конечном итоге позитивно влияет на качество оказываемой медицинской помощи [23].

Ранее был выполнен фармакоэкономический анализ Перовой К.А. и др. по данным 2021 г. [24]. Однако высокая социальная значимость рассматриваемого заболевания, а также изменение цен на отдельные ЛП зарубежного производства в 2022 г. ввиду логистического и иного внешнеэкономического давления определяют необходимость проведения нового клинико-экономического анализа использования фоллитропина альфа в программах ВРТ.

Цель: провести клинико-экономический анализ применения ЛП, содержащих в качестве активного вещества фоллитропин альфа, и оценить влияние исследуемых ЛП на бюджет государственной системы здравоохранения РФ с учетом стоимостных данных за 2022 г. в популяции женщин с бесплодием и бедным овариальным ответом, проходящих лечение с использованием ВРТ.

Фармакоэкономическая оценка включала клинико-экономическое исследование (КЭИ) с использованием анализа минимизации затрат, а также анализ влияния на бюджет. Для того чтобы обеспечить лучшую сопоставимость результатов КЭИ 2021 и 2022 гг., в данном исследовании использовался тот же подход, что и в опубликованном ранее [24].

Вначале провели поиск литературных данных по эффективности и безопасности сравниваемых препаратов – фоллитропина альфа и фоллитропина альфа в комбинации с лутропином альфа.

Статистические данные были извлечены из отчетов Российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ) за 2020 г. [25]. Использовались доступные на момент анализа данные о терапевтической эквивалентности референтного фоллитропина альфа (Гонал-ф®) и биоаналогичного фоллитропина альфа (Примапур®), включая новые данные 2021–2022 гг. [5][10][11][15][18][19–22]. Взаимозаменяемость этих ЛП утверждена в Перечне взаимозаменяемых лекарственных препаратов [26].

Клинические данные извлекли из работы P. Humaidan et al. (2017 г.) [9]. Стоимость ЛП брали из Единой информационной системы в сфере закупок за период с июля по декабрь 2022 г. включительно [27]. Характеристика и численность исследуемой популяции пациенток соответствовала таковым в исследовании 2021 г. [24].

Выполняли оценку эффективности применения в программах ВРТ ЛП с МНН фоллитропин альфа: Примапур® (ООО «Завод Медсинтез», Екатеринбург, Россия) – биоаналогичный фоллитропин альфа и Гонал-ф® (Merck Serono, Италия) – референтный фоллитропин альфа. Сравнение выполняли с ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа – Перговерис® (Merck Serono, Швейцария).

Клиническая эффективность любых фолликулостимулирующих ЛП в первую очередь определяется показателем «количество аспирированных ооцитов» в ходе программы ВРТ [28][29]. Известно, что на более поздние исходы программ ВРТ, включая частоту наступления биохимической и клинической беременности, частоту живорождений, могут влиять и другие многочисленные факторы, среди которых качество оказания медицинской помощи, сопутствующие заболевания [1][30] и даже сопутствующий прием поливитаминов до программы ВРТ и во время беременности [31][32], что не относится к прямому действию фолликулостимулирующих ЛП для ВРТ.

Таким образом, аналогично КЭИ 2022 г. в текущем исследовании критерием клинической эффективности применения фоллитропина альфа и ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа у пациенток с бесплодием и бедным овариальным ответом также являлся показатель «количество аспирированных ооцитов».

Расчеты показателей выполняли на основании фармакоэкономической модели, построенной в программе Microsoft Excel 2019 (Microsoft, США) – использовалась та же модель, что и в ранее выполненном КЭИ [24].

Входные стоимостные параметры и расчет затрат

Расчет затрат на лекарственную терапию проводили на основании средневзвешенных цен на 1 МЕ действующего вещества по данным государственных закупок за период с июля по декабрь 2022 г. [27]. Расчет цен выполняли с учетом 10% налога на добавленную стоимость (НДС). Стоимость 1 международной единицы (МЕ) раствора для подкожного введения биоаналогового фоллитропина альфа (Примапур®) по состоянию на 2-е полугодие 2022 г. была на 17% ниже по сравнению с референтным ЛП (Гонал-ф®, раствор для подкожного введения) и составляла 15,52 руб. за 1 МЕ против 18,70 руб. за 1 МЕ, включая НДС [27].

Ввиду того что Примапур® имеет больший потенциальный экономический эффект, в исследовании было принято допущение о его использовании в качестве ЛП с МНН фоллитропин альфа. Таким образом, стоимость терапии с применением фоллитропина альфа в исследовании равнялась стоимости лечения с использованием ЛП Примапур®.

На основании данных о стоимости 1 МЕ действующего вещества, средней суточной дозе и длительности терапии (табл. 1) была определена курсовая стоимость терапии фоллитропином альфа и ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа по следующей формуле:

ЗЛТ=∑ni=1СЕЛП × ССДЛП × ДКЛП,

где ЗЛТ – затраты на лекарственную терапию на 1 курс лечения; СЕЛП – стоимость единицы действующего вещества ЛП; ССДЛП – средняя суточная доза ЛП; ДКЛП – длительность курса терапии ЛП.

Расчет затрат на 1 курс терапии включал также 1 инъекцию рекомбинантного хорионического гонадотропина человека (рХГЧ), используемого для индукции окончательного созревания фолликулов согласно действующей инструкции по медицинскому применению.

Анализ чувствительности

Для изучения влияния изменения входящих параметров на результаты исследования выполнен однофакторный анализ чувствительности. В качестве изменяемых параметров выступала стоимость 1 МЕ ЛП, которую варьировали в пределах ±15%.

Результаты оценки стоимости 1 курса терапии препаратами сравнения из расчета на 1 пациенку представлены в таблице 2.

С учетом используемых цен модели стоимость 1 курса терапии пациенток с бедным овариальным ответом, проходящих процедуру ВРТ, составила: при использовании фоллитропина альфа – 51 030 руб., при применении ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа – 75 450 руб.

Результаты сравнительного клинико-экономического анализа применения фоллитропина альфа и ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа приведены в таблице 3.

Выполненный анализ минимизации затрат показал, что с учетом данных о равнозначной эффективности сравниваемых альтернатив использование фоллитропина альфа (Примапур®) экономически целесообразно, т.к. приводит к снижению показателя затрат на 24 420 руб. (32,37%) в расчете на 1 пролеченную пациентку в сравнении со стоимостью терапии ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа.

Полученные ранее данные К.А. Перовой и др. [24] на основании анализа государственных закупок в 2021 г. выявили при подобном расчете экономию затрат в размере 12 020 руб. Таким образом, в текущем анализе данных 2022 г. экономия при применении биоаналогичного фоллитропина альфа на 1 пролеченную пациентку увеличилась на 12 400 руб. (103%).

Временной горизонт моделирования составил 1 год. Согласно отчету РАРЧ за 2020 г. было проведено 84 545 свежих циклов ВРТ [25], данные о субоптимальном ответе яичников на ОС использовались из предыдущего исследования [24]. Численность популяции пациенток с бедным овариальным ответом, получающих в настоящее время ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа, была определена исходя из расчетного числа пациенток с бедным овариальным ответом в РФ (38 891 человек) и удельного веса пациенток, получающих данный комбинированный препарат (30%), определенного в ходе опроса экспертов ранее [24] (табл. 4).

Также численность популяции женщин с бедным овариальным ответом рассчитали, базируясь на сумме государственных закупок ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа за 2022 г. и курсовой стоимости терапии данным препаратом. Определенная при таком подходе численность пациенток составила 2837 человек.

Для анализа влияния использования фоллитропина альфа на бюджет системы финансирования здравоохранения выбрали более консервативный расчет численности пациенток на том же основании, что и в предыдущей работе [24].

В рамках анализа влияния на бюджет была смоделирована гипотетическая ситуация, когда всем 2837 женщинам с бедным овариальным ответом назначена ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа, а ожидаемым сценарием был перевод 25% из них на фоллитропин альфа. Результаты анализа представлены в таблице 5.

Суммарные затраты, связанные с проведением лекарственной терапии овариальной стимуляции яичников, с учетом увеличения частоты использования фоллитропина альфа, приведеныв таблице 6.

Показано, что затраты на лекарственную терапию, необходимую при проведении ВРТ, в рамках текущей практики составляют 214,1 млн руб., а в рамках ожидаемой практики – 196,7 млн руб. Итоговые результаты анализа влияния на бюджет представлены в таблице 7.

Таким образом, перевод 25% женщин с бедным овариальным ответом при проведении ВРТ с ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа на фоллитропин альфа (Примапур®) приведет к экономии бюджетных средств в размере 17,3 млн руб. (8,1%).

Полученные ранее данные К.А. Перовой и др. [24] на основании анализа государственных закупок в 2021 г. выявили при подобном расчете разницу между текущими и ожидаемыми затратами в размере 7,96 млн руб. В текущем анализе данных государственных закупок 2022 г. перевод 25% пациенток с ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа на биоаналогичный фоллитропин альфа приведет к разнице 17,32 млн руб., что на 117% экономичнее по сравнению с результатами анализа данных 2021 г. [24].

На всем протяжении изменения стоимости сравниваемых ЛП в пределах ±15% фоллитропин альфа (Примапур®) продолжает характеризоваться экономией средств в сравнении с ФКД фоллитропина альфа + лутропина альфа (табл. 8).

Назначение препарата Перговерис® показано только при выраженном дефиците ЛГ (уровень сывороточного ЛГ менее 1,2 МЕ/л) и женщинам с имевшим место субоптимальным ответом при ранее проведенной овариальной стимуляции, в т.ч. с использованием высоких доз ФСГ (3000 МЕ и более на 1 цикл лечения). Оценить точное количество и клинико-анамнестическую характеристику получавших Перговерис® в реальной клинической практике в 2022 г. не представлялось возможным, поэтому мы использовали гипотетическую ситуацию, в которой в исходной практике ведения 100% женщин с бедным овариальным ответом используют данный препарат, а в ожидаемой практике 25% из них переводятся на терапию фоллитропином альфа.

Также было сделано допущение, что для индукции окончательного созревания фолликулов каждая пациентка получала 1 инъекцию хориогонадотропина альфа, однако в реальной практике он может назначаться не всем пациенткам.

Клинико-экономическое исследование применения биоаналогичного фоллитропина альфа (Примапур®) при проведении овариальной стимуляции в популяции женщин с бесплодием и бедным овариальным ответом, а также анализ влияния исследуемого ЛП на бюджет подтвердили выявленную по данным 2021 г. экономическую целесообразность использования этого ЛП. Более того, в результате расчетов, выполненных на основании данных 2022 г., показана дополнительная экономия бюджетных средств.