В качестве средств терапии COVID-19 широкое применение нашли антиинтерлейкиновые препараты (анти-ИЛ) как упредительная патогенетическая терапия цитокинового шторма. В настоящее время в Российской Федерации (РФ) согласно временным методическим рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению COVID-19 при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания рекомендованы к использованию антагонисты рецепторов ИЛ-6 (тоцилизумаб, сарилумаб, левилимаб), блокаторы ИЛ-6 (олокизумаб) и блокаторы ИЛ-1 (канакинумаб, анакинра) [1].

Фармакоэпидемиологическое исследование продемонстрировало, что рост числа заболевших, сопровождавшийся расширением практики назначения упредительной патогенетической терапии, в период 2020–2021 гг. привел к увеличению числа новых случаев назначения анти-ИЛ среди пациентов со среднетяжелой и тяжелой формами COVID-19 в 1,5 раза [2]. Пропорционально вырос и кумулятивный риск назначения анти-ИЛ при COVID-19 – с 38% в 2020 г. до 69% в 2021 г. Расчетное число лиц, получивших анти-ИЛ в 2020–2021 гг., в РФ составило более 950 тыс. человек [2].

С учетом действовавшей в период пандемии процедуры ускоренной регистрации лекарственных средств (ЛС) имеется ограниченное число публикаций, касающихся оценки эффективности внедренных стратегий терапии, с крайне ограниченным количеством пролеченных пациентов. Так, в регистрационном исследовании фазы 3 по оценке эффективности левилимаба при COVID-19 (CORONA) в группу терапии были включены 103 пациента [3]. Несмотря на то что статистически достоверных различий в отношении снижения 28-дневной летальности получено не было, продемонстрировано, что 63,1% и 42,7% пациентов в группах левилимаба и плацебо соответственно достигли устойчивого клинического улучшения на 14-й день заболевания (р=0,0017). Позднее в рамках ряда нерандомизированных исследований показана эффективность левилимаба в отношении снижения вероятности прогрессии поражения легочной ткани, в т.ч. со снижением рисков госпитализации пациентов в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [4][5].

Тем не менее как эффективность ряда анти-ИЛ, так и экономическая целесообразность их использования остаются дискутабельными: согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, только тоцилизумаб и сарилумаб представляются доказанно эффективными в терапии пациентов с тяжелым или критическим течением COVID-19 в отношении снижения 28-дневной летальности [6]. Что касается экономической эффективности, то, например, в исследовании О.В. Жуковой и др. (2021 г.) продемонстрировано, что стоимость дополнительной эффективности, измеряемая через определение инкрементального показателя «затраты–эффективность» (англ. incremental cost-effectiveness ratio, ICER), для тоцилизумаба в сравнении со стандартной терапией, включающей применение дексаметазона, составила 13 119 958,33 руб. [7]. В работе М.Ю. Фролова и др. (2020 г.) определены значительно меньшие уровни ICER: для тоцилизумаба данный показатель составил 278 500,59 руб., для левилимаба – 215 435,04 руб., а для олокизумаба – 194 497,72 руб. [8]. Все приведенные данные о потенциальной экономической эффективности использования анти-ИЛ-терапии получены в рамках клинико-экономического моделирования, что не позволяет в полной мере оценить экономическую эффективность использования указанной группы ЛС в реальной клинической практике.

Цель – оценка клинической эффективности и экономической целесообразности применения левилимаба в лечении пациентов с среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19 на основании данных реальной клинической практики (real world data, RWD).

Проведено одноцентровое наблюдательное ретроспективное исследование «случай–контроль». С этой целью из аналитической информационной системы (АИС) «Ариадна» отобрана информация о пациентах, находившихся на стационарном лечении в СПб ГБУЗ «Городская больница Святого Великомученика Георгия» (г. Санкт-Петербург), перепрофилированной с марта 2020 г. по настоящее время для лечения пациентов с COVID-19.

В исследование включены пациенты в соответствии со следующими критериями:

Для всех пациентов по уникальному идентификационному номеру (номеру истории болезни) осуществлен поиск следующей информации:

Всем пациентам при наличии показаний и отсутствии противопоказаний были назначены противовирусная (фавипиравир), симптоматическая терапия (инсуффляции увлажненного кислорода, жаропонижающие, муколитики), глюкокортикостероиды (ГКС), антикоагулянтная и антибактериальная терапия. Пациенты, включенные в группу «случая», также получали анти-ИЛ-терапию – левилимаб (Илсира®, ЗАО «Биокад», Россия) в дозировке 324 мг в виде подкожной инъекции. Абсолютному большинству пациентов (90%) левилимаб вводился однократно в первые 3 дня госпитализации.

С целью создания сопоставимых выборок пациентов после удаления повторяющихся записей, данных, касающихся пациентов с неизвестным исходом (перевод в другое учреждение), а также пропущенных данных для показателей, входивших в алгоритм подбора пары, из группы «контроля» исключены больные с наличием состояний или заболеваний, которые являлись согласно инструкции по медицинскому применению противопоказанием для назначения анти-ИЛ-терапии ввиду того, что они сами по себе могли ухудшать исход заболевания в указанной группе.

Таким образом, из группы «контроля» удалены записи об умерших пациентах, имевших в качестве сопутствующих заболеваний следующие коды диагнозов по МКБ-10: B18.0, В18.1 Хронический вирусный гепатит В; К72.0 Острая и подострая печеночная недостаточность; К72.1 Хроническая печеночная недостаточность; N17 Острая почечная недостаточность; N18 Хроническая почечная недостаточность; N19 Почечная недостаточность неуточненная; О00-О99 Беременность, грудное вскармливание; В20-В24 Вирус иммунодефицита человека [10].

Сепсис также является противопоказанием для проведения анти-ИЛ-терапии. Тем не менее, поскольку все синдромы, входящие в симптомокомплекс сепсиса, согласно критериям Sepsis-3 неспецифичны, существовала высокая вероятность гипердиагностики данного осложнения [11]. Так, симптомы интоксикации неспецифичны только для бактериальных инфекций, полиорганная дисфункция может быть обусловлена предшествующими заболеваниями неинфекционной природы при крайне низкой чувствительности и специфичности прокальцитонинового теста в отношении бактериальных суперинфекций у пациентов с COVID-19 [12][13]. Ввиду этого больных с установленным диагнозом «сепсис» из выборки не исключали, но расчет рисков его развития в группах «случая» и «контроля» не проводили.

Далее из полученной выборки были сформированы пары пациентов: группа «случая» (назначение левилимаба в дополнение к стандартной терапии) и группа «контроля» (только стандартная терапия) в соотношении 1:1 для каждого варианта тяжести течения заболевания.

Выбран следующий алгоритм формирования пар:

Таким образом, из 8746 первоначально отобранных пациентов в анализ включено 347 пар пациентов с тяжелым и 834 пары со среднетяжелым течением COVID-19. Сведения о количестве включенных пациентов и полученных пар приведены на рисунке 1.

Исследование носило ретроспективный характер, были использованы обезличенные данные, поэтому подписания информированных согласий не требовалось.

Применены методики непараметрической статистики. Расчеты и составление пар выполнены с помощью веб-приложения Jupyter Notebook 3.4.4 (США)1 с использованием языка программирования Python 3.9.13. Для количественных признаков рассчитаны медианы, нижние и верхние квартили, для качественных признаков – доли в процентах. В рамках проведенного анализа в качестве исходов рассчитана внутригоспитальная летальность с оценкой отношения шансов (ОШ) и определением 95% доверительного интервала (ДИ) развития неблагоприятного исхода, ОШ госпитализации в ОРИТ, а также ОШ смерти пациентов, госпитализированных в ОРИТ, отдельно для случаев среднетяжелого и тяжелого течения заболевания. С целью оценки влияния отдельных исходных клинических и лабораторных показателей на исход заболевания к бинарным качественным признакам в двух несвязанных группах применен точный критерий Фишера, для количественных признаков – критерий Манна–Уитни.

В отношении пропущенных данных (касались только лабораторных показателей, не входивших в алгоритм подбора пары, т.е. данных об уровнях ферритина и D-димера) применена методика анализа доступных вариантов (попарное удаление) (англ. available-case analysis (pairwise deletion)), предполагающая использование всех непропущенных значений для каждого из параметров [14][15]. Уровень статистической значимости определен как р=0,01.

Для оценки экономической целесообразности применения левилимаба использован метод анализа «затраты–эффективность», при котором затраты, ассоциированные с применяемой медицинской технологией, сравниваются с ее эффективностью с расчетом показателя «затраты–эффективность» (англ. cost-effectiveness ratio, CER) для каждой из альтернатив:

CER = З / Э, (1)

где З – затраты; Э – эффективность.

В случаях, когда дополнительная эффективность была ассоциирована и с дополнительными затратами, рассчитан инкрементальный показатель «затраты–эффективность» (англ. incremental cost-effectiveness ratio, ICER), демонстрирующий стоимость дополнительной эффективности [16]:

ICER = (З1 – З2) / (Э1 – Э2), (2)

где З1 – затраты 1-й медицинской технологии; З2 – затраты 2-й медицинской технологии; Э1 – эффективность 1-й медицинской технологии; Э2 – эффективность 2-й медицинской технологии.

Полученные результаты сравнивали с ICER, рассчитанным для левилимаба по методике клинико-экономического моделирования [8].

Клинические характеристики и исходные лабораторные показатели, касающиеся пациентов, включенных в исследование, представлены в таблице 1 и на рисунке 2. Как видно, пациенты в группах среднетяжелого и тяжелого течения заболевания были сопоставимы по основным характеристикам (пол, возраст, доля вакцинированных, уровни СРБ, D-димера, ферритина).

При анализе распространенности сопутствующей патологии у умерших пациентов обращало на себя внимание то, что у каждого из них имелся неблагоприятный преморбидный фон: у 100% имели место сопутствующая сердечно-сосудистая патология (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, хроническая сердечная недостаточность) и сахарный диабет, порядка 90% при тяжелом течении и 20% при среднетяжелом течении заболевания имели сопутствующее ожирение.

Пациенты с тяжелым течением заболевания были старше и имели более высокий уровень маркеров воспаления в сравнении с больными со среднетяжелым течением, что в целом предрасполагало к неблагоприятному прогнозу заболевания в указанной группе (табл. 2; рис. 3, 4).

Отмечены статистически значимые различия в показателях внутригоспитальной летальности в группах среднетяжелого и тяжелого течения заболевания: 6% и 10% в группах «случая» и «контроля» соответственно при среднетяжелом течении заболевания (ОШ 1,71; 95% ДИ 1,19–2,47; р<0,01), 63% и 82% – при тяжелом течении заболевания (ОШ 2,70; 95% ДИ 1,90–3,82; р<0,01). Также продемонстрированы статистически значимые различия между группами применения левилимаба и стандартной терапии в отношении как длительности госпитализации, так и частоты госпитализации в ОРИТ для пациентов с среднетяжелым и тяжелым течением заболевания. Причем в обоих случаях частота госпитализаций в ОРИТ была выше в группах «контроля», а длительность госпитализации – в группах «случая». При этом из данных, представленных на кривых Каплана–Мейера (см. рис. 4), видно, что разница в медианах длительности связана с большей смертностью в группах «контроля»: для тяжелого течения заболевания к 10-му дню госпитализации в группе «контроля» летальность составила 50%, в то время как в группе «случая» – 30%.

Различия в показателях внутригоспитальной летальности пациентов, госпитализированных в ОРИТ, и длительности госпитализации в ОРИТ между группами «случая» и «контроля» продемонстрированы только для тяжелого течения заболевания.

В таблице 3 и на рисунке 5 приведены данные, касающиеся оценки влияния отдельных клинических и лабораторных показателей на исходы заболевания. Видно, что из всех рассмотренных показателей (возраст, пол, уровень маркеров воспаления, тяжесть течения заболевания и проведение анти-ИЛ-терапии) только пол и уровень ферритина не влияли на исход. Все остальные показатели статистически достоверно ухудшали прогноз заболевания и увеличивали ОШ смерти пациента.

В таблице 4 представлены экономические исходы в группах «случая» и «контроля» при среднетяжелом и тяжелом течении заболевания. Как при среднетяжелом, так и при тяжелом течении выплаты по законченному случаю заболевания в группе левилимаба были выше, чем в группе стандартной терапии: для среднетяжелого течения разница в затратах составила 54 665,3 руб., для тяжелого – 91 285,85 руб. С учетом и большей эффективности терапии левилимабом в отношении показателя «внутригоспитальная летальность» (разница между стратегией применения левилимаба и стандартной терапией при среднетяжелом течении заболевания составила 4%, при тяжелом – 19%) рассчитан ICER, который составил для среднетяжелого течения 13 666,32 руб., для тяжелого – 4804,51 руб. на каждый случай оказания медицинской помощи.

Данные, полученные в рамках исследований реальной клинической практики, в последние годы становятся крайне востребованными [17]. Многообразие подходов к сбору информации, а также самих источников, использующихся при их проведении, позволяет оценить любые исходы, связанные с применением медицинской технологии [18][19].

Основными недостатками RWD-исследований в сравнении с «золотым стандартом» (рандомизированными клиническими исследованиями (РКИ)) являются сложности, связанные с систематизацией данных (отсутствие структурированности собираемой информации, в т.ч. единых нормирующих шкал, а также наличие пропущенных данных), и высокий риск влияния внешних факторов на результат. Последнее прежде всего касается предвзятости принятия решений о применении медицинских технологий, существующей в реальной практике, что почти полностью исключается при применении процедур рандомизации и ослепления в рамках РКИ [20][21].

Основными требованиями к качеству RWD-исследований, повышающих достоверность полученных результатов, является использование «золотых стандартов» диагностики заболеваний, а также методик, которые позволяют однозначно идентифицировать и измерить воздействие медицинской технологии [22]. С целью достижения оптимального качества настоящего исследования в него включали только пациентов с подтвержденным случаем новой коронавирусной инфекции, а в качестве исходов оценивали только однозначно идентифицируемые жесткие конечные точки – внутригоспитальная летальность, вероятность госпитализации в ОРИТ. В результате была продемонстрирована клиническая эффективность левилимаба для пациентов как со среднетяжелым, так и с тяжелым течением COVID-19 в отношении сокращения внутригоспитальной летальности и вероятности госпитализации в ОРИТ.

В рамках проведенного нами исследования затраты в связи с оказанием медицинской помощи при применении альтернативных стратегий (терапия анти-ИЛ и без них) оценены как реально произведенные выплаты по законченному случаю заболевания в соответствии с существующими тарифами обязательного медицинского страхования. При этом стоимость 1 случая оказания медицинской помощи пациенту с COVID-19 при использовании анти-ИЛ-терапии согласно Генеральному тарифному соглашению, действующему в г. Санкт-Петербурге в период 2021–2022 гг., больше таковой без ее применения: затраты на 1 койко-день при среднетяжелом течении в случаях использования моноклональных антител составляют 10 246,70 руб., при применении только стандартной терапии – 6281,40 руб., для тяжелого течения указанные затраты составляют 17 023,70 руб. и 12 249,00 руб. соответственно [9]. Высокая стоимость тарифа вместе с удлинением сроков госпитализации пациентов привели к росту ассоциированных расходов системы здравоохранения в группе применения анти-ИЛ-терапии.

Традиционно экономические исходы, связанные с использованием медицинских технологий, оценивают с помощью методики клинико-экономического моделирования, соотнося расчетные затраты с потенциальными клиническими эффектами для всех альтернативных стратегий в моделируемой популяции пациентов [16][23]. В клинико-экономическом исследовании с применением методики моделирования [8] стоимость дополнительной эффективности для левилимаба в отношении показателя «28-дневная летальность» при применении у пациентов с тяжелым течением COVID-19 составила 215 435,04 руб., что многократно превышает результаты, полученные нами при анализе реальных выплат за 1 законченный случай заболевания: при тяжелом течении стоимость дополнительной эффективности применения левилимаба в отношении показателя «внутригоспитальная летальность» составляет 4804,51 руб., при среднетяжелом – 13 666,32 руб. при сопоставимой разнице в летальности между группами на 28-е сутки госпитализации и при окончании наблюдения пациента в стационаре (см. рис. 4). Это подчеркивает необходимость проведения RWD-исследований для оценки не только клинической, но и экономической эффективности применяемых медицинских технологий в условиях реальной клинической практики [8].

Таким образом, наша работа продемонстрировала важность интеграции методологий проведения исследований RWD и РКИ, что позволит в будущем минимизировать существующие недостатки и максимально использовать преимущества каждой из них.

Применение левилимаба при среднетяжелом и тяжелом течении COVID-19 клинически оправданно: продемонстрировано статистически значимое снижение внутригоспитальной летальности как для среднетяжелого течения заболевания (6% в группе левилимаба и 10% в группе стандартной терапии (ОШ 1,71; 95% ДИ 1,19–2,47; р<0,01)), так и для тяжелого течения (63% в группе левилимаба и 82% в группе стандартной терапии (ОШ 2,70; 95% ДИ 1,90–3,82; р<0,01)).

Стратегия терапии левилимабом была и более затратной: разница в затратах в сравнении с группой стандартной терапии для пациентов со среднетяжелым течением COVID-19 достигла 54 665,30 руб., с тяжелым течением – 91 285,85 руб. Расчетные показатели стоимости дополнительной эффективности левилимаба при среднетяжелом течении заболевания составили 13 666,32 руб., при тяжелом течении – 4804,51 руб.

Исследования RWD позволяют оценить как клиническую, так и экономическую эффективность применения медицинских технологий в условиях реальной клинической практики.

1. https://jupyter.org/.