Остеоартрит (ОА) представляет собой значимую медико-социальную проблему, что обусловлено его высокой распространенностью, сохраняющейся тенденцией к росту числа больных, хроническим течением и высокой инвалидизацией пациентов. По оценкам Глобального исследования бремени болезней за 2019 г., ОА страдает 7% населения земного шара, что в совокупности составляет более 500 млн чел. [1].

На сегодняшний день одной из приоритетных задач в ревматологии является создание алгоритмов выявления пациентов с высоким риском развития и прогрессии ОА, что позволит выделять больных для проведения персонифицированного лечения и профилактических мероприятий, результатом которых может быть снижение данных рисков. Проведенные нами ранее исследования позволили определить комплекс клинических, биохимических и метаболомных предикторов формирования ОА. В частности, были обнаружены сочетания коморбидных диагнозов, нарушений уровней микро-элементов и нуклеотидные варианты генетических полиморфизмов, которые характерны для пациентов с ОА [2].

Интересным результатом работы [2] явилось установление того факта, что с ОА коморбидны не менее 18 диагнозов по Международной классификации болезней 10-го пересмотра. Было выделено так называемое ядро коморбидности ОА, включающее четыре патологии (желчнокаменная болезнь, хроническая ишемия мозга, атеросклероз, тромбофлебит), и установлены семь вариантов наиболее частых сочетаний этих диагнозов. На основании анализа микроэлементного состава волос и нуклеотидных полиморфизмов также выявлены биохимические и генетические биомаркеры ОА [2].

Помимо анализа мультиморбидности при ОА, показателей генетического и биохимического профилей пациентов для построения шкал прогнозирования ОА необходим анализ и фармакотерапевтических групп лекарственных средств, которые пациенты получают из-за сопутствующей патологии. Например, при ишемической болезни сердца назначаются антигиперлипидемические препараты, диуретики, β-блокаторы, антиаритмические препараты, которые потенциально могут влиять на риск ОА [3].

Такого рода данные, как правило, достаточно редко собираются и анализируются в ходе клинических исследований по ОА. Информация из ресурса Института микроэлементов (база данных ИМБД), собранная в ходе обследования нескольких тысяч пациентов в рамках исследовательских программ Московского сотрудничающего центра Института микроэлементов при ЮНЕСКО1, позволяет проводить кросс-секционные исследования, результатом которых является построение верифицированных балльных шкал. Такие клинико-эпидемиологические исследования дают возможность разрабатывать алгоритмы, с помощью которых можно с высокой аккуратностью выявлять пациентов с предрасположенностью к ОА в рамках донозологического скрининга. Для анализа многофакторных корреляций между показателями состояния здоровья использованы современные методы топологического анализа данных, разрабатываемые в рамках алгебраического подхода к распознаванию [4].

Цель – разработка и верификация шкалы для выявления пациентов с ОА.

ИМБД содержит медицинскую информацию по нескольким тысячам пациентов, обследованных в рамках исследовательских программ. Пополнение ИМБД осуществляется не только за счет собственных исследований, но и за счет данных из таких источников, как National Center for Biotechnology Information (NCBI)2, General Practice Research Database (GPRD), EUROCAT и др. Более подробное описание ИМБД представлено в работе [5]; для целей настоящего исследования важно, что в ИМБД содержится не только подробная анамнестическая информация, но и сведения о принимаемых пациентом лекарственных препаратах (антибиотики, противовирусные, противогрибковые, противомалярийные, противотуберкулезные, противодиабетические, антигиперлипидемические, антиаритмические препараты и др.).

В результате анализа ИМБД сформирована выборка пациентов в возрасте 35–90 лет, включившая данные о 2120 признаках для 3440 пациентов (в т.ч. 107 больных ОА), у которых верифицировали наличие ОА и собрана информация о клинико-анамнестических, диагностических параметрах и фармакотерапии.

Для статистической обработки результатов исследования использовали программный пакет Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США) и электронные таблицы Microsoft Excel (Microsoft, США). Для сравнения двух групп с нормально распределенными числовыми данными применяли t-критерий Стьюдента. Сравнение числовых показателей, распределение которых отличалось от нормального, проводили с помощью T-критерия Вилкоксона–Манна–Уитни.

Для анализа всей совокупности корреляций между показателями состояния пациентов использовали современные методы интеллектуального анализа данных, развиваемые в рамках топологического подхода к распознаванию: метод анализа метрических сгущений в пространстве параметров, метод метрических карт [6], методы прогнозирования числовых таргетных переменных [7]. Математические детали использованных методов (в т.ч. сравнения с другими подходами и алгоритмами) приведены в цикле работ по метрическому анализу данных [4–7].

Исследованная выборка (n=3440) включила данные о пациентах, для которых была собрана весьма подробная информация об анамнезе (сердечно-сосудистом, респираторном, желудочно-кишечном, онкологическом, ревматологическом, эндокринологическом и др.), а также об эпизодической симптоматике и фармакотерапии. Методами топологического анализа данных был выделен 21 признак, которые можно подразделить на три группы: клинико-анамнестические (пиелонефрит, язвенная болезнь желудка в анамнезе, острая реакция на стресс, псориаз, заболевания щитовидной железы и др.), симптоматические в группе диагностических параметров (общая слабость, недифференцированная сыпь на коже, боли в коленном суставе, в области шейного или поясничного отделов позвоночника) и фармакотерапевтические (прием средств для лечения псориаза, противомалярийных, эстрогенсодержащих, антиаритмических препаратов, кардиоселективных β-адреноблокаторов, ингибиторов протонной помпы и др.). Являясь возможными предикторами ОА, эти признаки могут использоваться для построения балльных шкал.

Построение диаграммы позволило провести анализ сочетаний отдельных предикторов ОА, которые отличались наибольшей частотой встречаемости в выборке. К этим предикторам относились наличие у пациента гипертонии (15% обследованных), прием статинов (18%), ингибиторов протонной помпы (43%), антиаритмических препаратов (22%), диуретиков (32%), кардио-селективных β-блокаторов (35%). Результаты представлены на рисунке 1 и в таблице 1.

Анализ сочетаний наиболее часто встречающихся признаков у пациентов с ОА (см. рис. 1) позволил не только описать наиболее характерные группы риска (см. первые пять строк табл. 1), но и выявить сочетания факторов, приводящих к ложнонегативному классифицированию. В частности, интересно отметить, что сочетание признаков, обозначенное как 001000 (пациенты без артериальной гипертензии, принимающие ингибиторы протонной помпы без приема диуретиков, антиаритмиков, β-блокаторов, статинов), встречалось у 18% обследованных и соответствовало небольшому повышению риска ОА (всего на 39%, ОШ 1,39). В то же время данное сочетание соответствовало 5-кратному повышению риска ошибочной классификации пациента с ОА (ОШ 5,52). В целом более низкая информативность сочетания предикторов (колонка ОШ ОА в табл. 1) приводит к большей ошибке при прогнозировании ОА (рис. 2).

Балльная шкала строилась на основании поиска оптимального набора весов признаков в рамках решения задачи линейного прогнозирования. Иначе говоря, отклик y (т.е. наличие ОА) прогнозировался на основании суммирования признаков/предикторов pi с весами ωi по формуле y = ∑ωipi. Условием наличия ОА у пациента являлось превышение откликом y = ∑ωipi некоторого порогового значения С, y > C. В результате решения данной задачи методами топологического анализа данных были найдены оптимальные значения весов ωi. Интересно отметить, что бо́льшие абсолютные значения весов признаков могут в ряде случаев быть обратно пропорциональны их статистической значимости (рис. 3).

В целом в результате анализа выборки, включившей информацию из ИМБД о клинико-анамнестических характеристиках, включая эпизодическую симптоматику, и фармакотерапии 3440 пациентов, была сформирована балльная шкала (табл. 2).

Таблица 2. Балльная шкала для оценки риска остеоартрита на основе данных о клинико-анамнестической характеристике (включая эпизодическую симптоматику) и фармакотерапии (n=3440) Table 2. Score for the evaluation of the risk of osteoarthritis based on medical history, episodic symptoms, and pharmacotherapy (n=3440) Признак / Sign Вес / Weight Балл / Score Анамнез / Medical history Пиелонефрит неуточненный / Pyelonephritis, unspecified 23,5   У пациента найдены ≥2 из 5 патологий: хроническая ишемия мозга, cахарный диабет, тромбофлебит, атеросклероз, желчнокаменная болезнь / The patient was found to have ≥2 out of 5 pathologies: chronic cerebral ischemia, diabetes mellitus, thrombophlebitis, atherosclerosis, cholelithiasis 22,1   Язва желудка / Gastric ulcer 13,7   Острая реакция на стресс (МКБ-10 F43.0) / Acute stress reaction (ICD-10 F43.0) 6,3   Псориаз / Psoriasis 4,8   Заболевания щитовидной железы / Thyroid disorders 3,8   Проведена кожная проба для исключения туберкулеза*1 / Skin test was performed to exclude tuberculosis*1 3,6   Инфекции мочевыводящих путей / Urinary tract infection 3,5   Артериальная гипертония / Arterial hypertension 3,2   Проведен ПЦР-тест для исключения гепатита*1 / PCR test was performed to exclude hepatitis*1 2,8   Бронхит / Bronchitis 2,3   Симптоматика (встречается эпизодически, не реже 1 раза в 6 мес) / Symptoms (occur episodically, ≥1 time per 6 month Общая слабость / General fatigue 1,5   Боли в колене / Knee pain 1,4   Сыпь на коже / Rash 1,3   Боли в пояснице / Lumbar pain 1,1   Боли в шее / Neck pain 0,8   Фармакотерапия (в анамнезе) / Pharmacotherapy (in medical history) Средства для лечения псориаза / Antipsoriatic agents 11,8   Противомалярийные хинолоны / Antimalarial quinolones 7,8   Эстрогенсодержащие препараты per os / Oral estrogen-containing agents 2,6   Антиаритмики*2 / Antiarrhythmics*2 1,3   Кардиоселективные β-адреноблокаторы / Cardioselective β-blockers 1,0   Ингибиторы протонной помпы*3 / Proton pump inhibitors*3 0,7   Диуретики / Diuretics 0,6   Статины / Statins 0,5   Цитрат магния (регулярный прием) / Magnesium citrate (regular intake) –1,0   Антиандрогенные препараты / Anti-androgens –1,0   Препараты лития (регулярно) / Lithium-containing drugs (regular intake) –1,1   Цитрат кальция (регулярно) / Calcium citrate (regular intake) –1,1   Препараты цинка (регулярно) / Zinc-containing drugs (regular intake) –1,1   Итог / Total     *1 Тесты на туберкулез/гепатит были проведены у пациентов с подозрением на эти инфекции. *1 Tuberculosis/hepatitis tests were conducted in patients with suspected infections. *2 Если антиаритмические агенты употребляются при отсутствии гипертонии, приема статинов, ингибиторов протонной помпы, диуретиков и кардиоселективных β-блокаторов, то вес данного признака умножается на 4. *2 If antiarrhythmic agents are taken by patients without arterial hypertonia and intake of statins, proton pump inhibitors, diuretics, and cardioselective β-blockers, the weight of this sign is multiplied by 4. *3 Если ингибиторы протонной помпы употребляются при отсутствии гипертонии, приема статинов, антиаритмических агентов и диуретиков, то вес этого признака умножается на 5. *3 If proton pump inhibitors are taken by patients without arterial hypertension who do not take statins, antiarrhythmic agents, and diuretics, the weight of this sign is multiplied by 5. Инструкция к использованию балльной шкалы При наличии признака поставьте «1» в крайней правой колонке. Затем сложите веса признаков, отмеченных «1» (с учетом примечаний*) и запишите сумму в в ячейку «Итог». Величина полученного результата более 45 баллов соответствует повышенному риску остеоартрита (чувствительность 88%, специфичность 100%). Instruction on the application of the score scale The presence of a sign adds “1” in rightmost table column. Add up the weights of the signs marked with “1” (considering the notes*) and write down the total sum in the “Total” table cell. The total score > 45 points corresponds to an increased risk of osteoarthritis (sensitivity 88%, specificity 100%). Примечание. МКБ-10 – Международная классификация болезней 10-го пересмотра; ПЦР – полимеразная цепная реакция. В каждом из трех разделов вопросы упорядочены по убыванию весов.Note. ICD-10 – International Classification of Diseases, 10th revision; PCR – polymerase chain reaction. In each section, the questions are arranged in a descending order of the weight.

Для верификации шкалы были проведены кросс-валидационные эксперименты, в ходе которых выборка (n=3440) случайным образом делилась на обучающую (n=1720) и контрольную (n=1720). Эти эксперименты (10 случайных разделений на обучающую и контрольную выборки) показали, что наиболее приемлемые результаты получаются при использовании порогового значения C=45 в формуле прогнозирования y = ∑ωipi > C. Величина ∑ωipi более 45 баллов соответствует повышенному риску ОА (чувствительность 88%, специфичность 100%) (рис. 4).

В ревматологии хорошо известна симптоматика ОА, в т.ч. связанная с нарушениями двигательной функции суставов и болевым синдромом. Совокупность результатов клинических наблюдений и данных инструментального обследования пациентов (прежде всего, рентгенографии) позволяет диагностировать ОА с высокой точностью. В то же время не менее важно установление более ранних предикторов ОА, которые способствуют формированию ОА у пациентов.

В результате анализа выборки пациентов методами анализа больших данных, разрабатываемых в рамках топологического подхода к распознаванию3, была разработана 100-балльная шкала, основанная на данных о перенесенных ранее заболеваниях, фармакоанамнезе пациента и симптоматике, напрямую не связанной с ОА, и позволяющая выявлять пациентов с высоким риском ОА. Для пациентов без формально диагностированного ОА, но с высокими баллами по шкале перспективно своего рода «упреждающая» первичная лекарственная профилактика симптоматическими лекарственными средствами замедленного действия (СЛСЗД) на основе высокоочищенных субстанций хондроитина сульфата (ХС) и глюкозамина сульфата (ГС), стандартизированных по содержанию действующих веществ. Доказательная база по данному вопросу была рассмотрена ранее (в частности, в работе [8]).

ГС в виде фармацевтической микрокристаллической субстанции содержит 99% ГС и является действующим веществом препарата Сустагард® Артро (производство компании «Сотекс» на основе фармацевтической субстанции от компании «Био-иберика», Испания). Для стандартизации субстанции ХС требования еще сложнее: важны соблюдение определенного диапазона молекулярно-весовых характеристик ХС, профиль сульфатирования ХС4 и ХС6, отсутствие пересульфатированных форм ХС и белковых примесей, очистка от токсичных металлов и содержание ХС более 99%. Такие условия соблюдены при производстве препарата Хондрогард® (производство компании «Сотекс» на основе фармацевтической субстанции производства компании «Биоиберика», Испания) [8][9].

Заметим, что именно клинические исследования препарата Хондрогард® [10] упоминаются в клинических рекомендациях по лечению гонартроза [11] и коксартроза [12], одобренных Научно-практическим советом Минздрава России в 2021 г. Согласно рекомендациям ХС (в т.ч. в комбинации с ГС) следует использовать на начальных стадиях коксартроза (уровень убедительности рекомендаций A, уровень достоверности доказательств 1) и гонартроза (уровень убедительности рекомендаций B, уровень достоверности доказательств 2), а также при множественном поражении суставов. Назначение ХС, ГС и их комбинаций рекомендовано для уменьшения боли, улучшения функции суставов. Эффект сохраняется в течение нескольких месяцев после отмены препаратов. Указанные лекарственные средства обладают высокой степенью безопасности, сравнимой с плацебо, что чрезвычайно важно для больных пожилого возраста и с коморбидностью.

Общепринятыми признаками ОА являются боль, ограничение объема движений и рентгенологические признаки (сужение суставной щели, остеофитоз и субхондральный склероз). Однако эти признаки указывают на то, что заболевание уже сформировалось.

В этой работе мы предприняли первую попытку выявить предикторы ОА, основанные не только на упомянутой выше симптоматике ОА, но и на данных о 1) перенесенных ранее заболеваниях, 2) фармакоанамнезе пациента, 3) симптоматике, напрямую не связанной с ОА. В результате разработана 100-балльная шкала, позволяющая выявлять пациентов с потенциально высоким риском ОА и проводить своевременные профилактические мероприятия (нормализация двигательного режима и диеты, прием витамина D3, омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, ХС/ГС и др.).

1. http://trace-elements.ru. 2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov. 3. http://www.bigdata-mining.ru.