При выполнении обзора по истории клинических испытаний, контролируемых испытаний (англ. controlled trials, CT) и рандомизированных контролируемых испытаний (англ. randomized controlled trials, RCT) было обнаружено не совсем удовлетворительное отражение в зарубежной и отечественной литературе этапов становления понятия «плацебо» и применения этого подхода в CT и RCT.

Оказалось, что большинству источников, в которых указывается на чей-то приоритет и отмечается, что «впервые использовали плацебо», верить нельзя, поскольку имеются иные источники, не менее весомые, и в них фигурируют более ранние годы, а порой даже века. Обнаружены и другие фактические ошибки. Даже если, как отмечено в [1][2], различать применение плацебо в медицинской практике (имитация терапии – терапевтические плацебо [2]) и в исследованиях (имитация контроля – экспериментальные плацебо [2]), неточности все равно остаются.

Представленный обзор посвящен скорректированной истории плацебо, являющегося ныне в основном компонентом дизайна RCT.

Логично сначала дать определение плацебо и эффекта плацебо, хотя и кажется, что «все и так ясно». Но в процессе исторического исследования полезно видеть эволюцию понятий, сравнивая их для разных периодов.

Как выяснилось, в большинстве пособий по доказательной медицине (англ. evidence-based medicine, EBM) и эпидемиологии1 (примечания представлены после основного текста) определений плацебо нет, т.е. как бы действительно – «и так ясно». Причем в [2][3] указано, что строгое определение плацебо сложно сформулировать. Поэтому были взяты два наиболее популярных оксфордских словаря по эпидемиологии: под редакцией M. Porta (2014 г.) [4] и J.M. Last (в русском переводе от 2009 г. [5]).

Определение из первого в нашем переводе следующее [4]:

«Плацебо: лекарственный препарат или процедура, являющаяся инертной (то есть не оказывающей фармакологического эффекта), но предназначенная для того, чтобы дать пациентам ощущение, что они получают лечение или помощь при их болезни.

Плацебо эффект: благоприятный эффект, возникающий исключительно в результате лечения, независимо от того, является ли воздействие строго плацебо, активным лекарственным средством или другой терапевтической процедурой. Следовательно, эффекты плацебо сопровождают также назначение эффективных лекарств»2.

Дефиниция из второго словаря, переведенного в 2009 г., выглядит так [5]:

«Плацебо – неактивное лекарственное вещество или процедура, не оказывающие фармакологического действия, но вселяющие в больного веру в то, что он получает лечение.

Плацебо эффект – как правило (но не обязательно или не всегда), благоприятный эффект, приписываемый пациентами лекарственному средству или лечению, назначенному лечащим врачом. Ощущаемое благоприятное действие плацебо связано с ожиданием эффекта от лечения, например из-за внушения».

Как сказано в [2], исторически плацебо играло роль в терапии, причем, возможно, чтобы облегчать психологический стресс не только у пациента, но и у врача.

Видно, что в определениях из словарей не рассмотрена экспериментальная сторона плацебо – использование его в качестве контроля в CT [2][6]. Хотя редакция перевода словаря J.M. Last и добавила примечание, что при CT «плацебо – важнейший элемент процедуры маскирования» [5].

В объемном руководстве Placebo издательства Springer от 2014 г. [7] отмечено, что «плацебо» является одним из самых распространенных слов в медико-биологических дисциплинах и ныне в основном относится к выполнению CT. Но все еще существует семантическая путаница в значении и использовании названного термина. С одной стороны, «плацебо» относится к инертной терапии (препарат без фармакологических свойств), а с другой – эффект плацебо или ответ на него рассматривается применительно к реальному терапевтическому результату после проведения инертного лечения [7].

Путаница может быть обусловлена также разными значениями термина для выполняющих CT и нейробиологов. Первым плацебо важно только как контроль, для сравнения эффективности вмешательства. А вторые заинтересованы в том, чтобы отделить психобиологические компоненты реакции плацебо от спонтанных колебаний симптома, от уклонов (англ. bias) в сообщениях пациента и измерениях экспериментатора. Таким образом, нейробиолог использует плацебо для исследования нескольких функций мозга – от эндогенной модуляции боли до механизмов тревоги, от поведенческой обусловленности до социального обучения [7].

Забегая вперед, можно добавить, что в XVIII–XIX вв. плацебо рассматривалось как хоть и разведенное, но физиологически и фармакологически активное, а не инертное вещество [8][9], и так было в медицинских словарях ближе к середине ХХ в. [10] (подробнее ниже). Ныне это концепция «чистого» и «нечистого» (англ. pure и impure) плацебо [11].

Поиск в Google (октябрь 2021 г.) по модулю «Точное соответствие» на конструкции “history of placebo” или “placebo history” (не путать последнее с “placebo’s history”, по которому можно найти информацию о британской группе, исполняющей альтернативный и инди-рок) выдает всего порядка 50–60 ссылок (остальные, согласно роботу, «очень похожи»), причем многие публикации касаются психиатрии и нейрологии. Поиск в PubMed/MEDLINE и в списках литературы работ по истории CT и плацебо также выявил относительно немного источников. Всего в базе оказалось 49 публикаций 1945–2020 гг., в которых было хоть что-то существенное по истории плацебо.

Первой работой, посвященной, в частности, историческому становлению плацебо как медицинского понятия и его развитию как элемента дизайна CT, является, видимо, краткая статья O.H.P. Pepper 1945 г. [12] (Oliver Hazard Perry Pepper, 1884–1962, США), которая недоступна, но цитируется и подробно рассматривается в более поздних, основополагающих публикациях: в трудах Arthur K. Shapiro (1923–1995, США), занимавшегося семантикой и сутью плацебо в психиатрии и медицине с конца 1950-х гг. до 1990-х гг. [10][13–18], в работах автора James Lind Library (JLL) Ted J. Kaptchuk из Бостона [19], в т.ч. с сотрудниками [20], а также в иных публикациях [21][22], включая два российских источника 2010 и 2011 гг. [1][23] из известных нам шести на темы, затрагивающие историю плацебо (2007–2020 гг.) [1][23–27].

В Международной энциклопедии по побочным эффектам и взаимодействию препаратов (2006 г.) [22] статья O.H.P. Pepper 1945 г. [12] называется «первой по плацебо»3. Согласно исследованию A.K. Shapiro 1964 г. [10] (повторено в [17]) с 1785 г. (когда, как указано в работах того же автора [10][15], термин placebo впервые появился во втором издании словаря Motherby’s New Medical Dictionary [28]) до 1953 г. по эффекту плацебо было опубликовано всего 15 работ. Хотя в предыдущей статье от 1959 г. A.K. Shapiro называл 22 публикации «до 1945 г.» [13]. Возможно, автор к 1960 г. скорректировал свои данные, но вывод один – работ было мало.

В переводе на английский (1947 г.) итальянской монографии по истории медицины от 1936 г. [29] термин placebo отсутствует.

Согласно [14][15] статья O.H.P. Pepper 1945 г. [12] была первой посвященной исключительно плацебо, причем со словом «плацебо» в названии. Исходя из данных [10][15], до этого единственным источником по истории плацебо был словарь 1933 г. New English Dictionary on Historical Principles [30], в котором представлены цитаты со словом placebo (в немедицинском плане) за 1225–1679 гг. (см. [15]).

Сказанное позволяет предположить, что источников по истории плацебо, скорее всего, не так много. Но для последних лет пятнадцати спектр работ, целиком или частично посвященных истории плацебо, весьма разнообразен: не считая исследований из Великобритании и США, это австралийская [31], австрийская [32], бразильская [33], германские [21][34][35], израильские [36][37], испанская [38], итальянская [39], украинская [40], финская (монография) [41], французская [42], хорватская [43] и швейцарская [44] статьи. Обнаружены, как сказано выше, и шесть публикаций из России разной весомости [1][23–27]. Возможно, есть и еще такие работы. В Рунете имеется множество околомедицинских статей и отрывков, в которых приведена какая-то информация по истории плацебо, но исходные источники для них явно единичны (почти никогда не приводятся). Видно, что это, в частности, научно-популярная (не расставлены ссылки) монография П. Талантова [45]. Статья в англоязычной Википедии Placebo in history информативна, но тоже со значительными пробелами в этапах.

Такого интернационального интереса к теме нами не было обнаружено даже для этапов становления CT и RCT [46–48]. Можно предположить, что ажиотаж вокруг плацебо, включая его историю, связанную с древней, средневековой, старинной, нетрадиционной и эзотерической медициной, с магией и экзорцизмом (ниже), обусловлен актуальностью этих направлений для психиатрии, нейрологии и психологии. Действительно, почти половина цитированных выше в данном разделе работ, судя по журналам, относятся к названным областям, а не к медицине [10][13–18][21][31][37][40][43].

Авторитетными по этапам становления плацебо являются публикации уже упомянутого T.J. Kaptchuk, иногда с соавторами (1998–2011 гг.) [9][19][20][49–53]4. Следует отметить также германскую (R. Jutte, 2013 г.) [34] и финскую (P. Louhiala, 2020 г.) [41] работы, открывающие дополнительные факты.

Несмотря на десятки публикаций, не так просто узнать даже, откуда возникло само слово placebo(s). Его нельзя найти в латинско-русских онлайн-словарях, а переводчик Google переводит его как «плацебо». В ряде работ указано, что термин имеет истоком латинское слово placere («доставлять удовольствие», «нравиться», «радовать», «тешить», «удовлетворять», «угождать») [10][15][11][43]. Судя по A.K. Shapiro (1964, 1968 гг.) [10][15], так было в исходном исследовании O.H.P. Pepper 1945 г. [12], а остальные авторы или ссылаются на английские словари [21], или ни на что не ссылаются [43].

Может, корень и оттуда, но существует более близкий латинский глагол placeo, который вполне находят словари (наиболее подходящее значение – «нравиться»). Происхождение placebo от placeo называется всего в четырех источниках из нашей базы:

В работе [27] приведена подробная информация: «Placebo – 1-е лицо будущего времени изъявительного наклонения латинского глагола placeo [нравиться]». То же самое в зарубежных источниках:

Истоками, согласно A.K. Shapiro (1959, 1960 гг.) [13][14], служат словари английского языка (Oxford от 1933 г. [58] и Webster от 1940 г. [59]), а также названная выше статья O.H.P. Pepper 1945 г. [12], в которых сказано (цит. по [13][14]): ‘It is the first person singular of the future indicative of the Latin verb “to please”; the word “placebo” itself being equivalent to the phrase “I shall please” ’.

Как видим, слова placeo в данной фразе нет, и, вероятно, поэтому оно отсутствует как в семантических исследованиях A.K. Shapiro [10][13–15], так и почти во всех остальных источниках. Более того, в двух работах A.K. Shapiro 1960-х гг. [10, 15] первоосновой названо, как указывалось выше, слово placere.

В четвертой публикации, в которой помимо [27][42][56] было обнаружено слово placeo, есть только краткая информация, что от него и произошел термин placebo [57].

В Интернете при поиске через Google источников со словом placeo на два порядка меньше, чем со словом placere (149 тыс. против 16,5 млн).

Семантика тоже, так сказать, неоднозначна, если брать предпосылки.

В 19 источниках из нашей базы по истории плацебо (это около 40%) приводится более или менее подробно информация, первоначально изложенная, согласно [10][14][16][21], вновь в O.H.P. Pepper (1945 г.) [12]. А именно: placebo появилось в латинском переводе 9-го стиха псалма 116 (псалом 114 в латинском переводе) из еврейского Пятикнижия, сделанном св. Иеронимом (St. Jerom). Причем он выполнил этот свой первый перевод (Галльская версия, Галльская Псалтирь, V в.; были и еще переводы св. Иеронима [60][61]) с Септуагинты [60] – более раннего перевода на греческий, сделанного 70 (72) толковниками в III–I вв. до н.э., хотя св. Иероним и сверялся с еврейским текстом [61]. Стих содержал слово на иврите ethalech, которое, как уверяют, означает только «ходить» [31][56], но в Септуагинте было переведено как euarestaso («я должен радовать») [40][62].

В результате у св. Иеронима получилось: “Placebo Domino in regione vivorum...” [12][15][16][21][27][31][37][38][41][60][56], что означает в нашей редакции перевода Google: «Я буду радовать (угождать) Господа(у) на земле живых…», а в В.В. Василенко (2012 г.) [27] – «Буду благоугоден Господу в стране живых». Последнее – один из вариантов перевода Псалтири на русский (1915 г.) – но с Септуагинты [63], а не с древнееврейского, как отмечено в примечании у В.В. Василенко [27].

Оказывается, более поздние толкования требовали переводить стих с иврита как «Я буду ходить перед Господом на земле живых». Английская версия – Библия короля Якова (King James; 1611): “I will walk before the Lord in the land of the living” (Psalm 116:9) [15][41][56]. Русский синодальный перевод (Пс. 114:8): «Ты избавил душу мою от смерти, очи мои от слез и ноги мои от преткновения. Буду ходить пред лицем Господним на земле живых» (курсив мой. – Авт.).

Итак, 9-й стих в синодальном переводе оказался включенным в 8-й стих, и мы процитировали все, поскольку могут возникнуть мысли о контексте. Но контекст как-то не выстраивается, даже если учесть мысль, что Господь избавил ноги от «преткновения» и они теперь способны ходить. Все-таки ноги ходят у многих, а не ходят – у немногих. Мы, понятно, не можем всерьез оспаривать канонические писания. И все-таки – что такое «ходить»? Ходить может любой, даже язычник или нераскаянный грешник. Каждый скажет: «Буду ходить по земле (где живые), пока не умру». Причем «перед лицем Господа ходить», ибо оно неизбежно: Он все равно все видит. Выходит несколько банально, если не считать атеистов, которых тогда и не было.

Получается, что отображать древнееврейское слово на латыни как «ходить», а не как «радовать» не представляется оправданным. Тем не менее, вероятно, вслед за J. Aronson (1999 г.) [56], многие авторы монотонно повторяют тезис об ошибке св. Иеронима и возникновении термина placebo как недоразумения [32][37][40–42][52][57] (в Интернете тоже обильно подобное).

Позволим себе сказать, абстрагируясь от вопросов каноничности, что более корректным выглядит все же перевод в Септуагинте, с которого сделаны первая латинская реплика св. Иеронима [60][61] и, вот, «Учительные книги» П.А. Юнгерова 1915 г. [63].

Причем это не только наши смелые размышления. В кратком письме Benjamin Jacobs (Великобритания) от 2000 г. в Journal of the Royal Society of Medicine [60] выражается удивление, почему такой-то предполагает ошибку для слова placebo в переводе, хотя на деле там все правильно. Отмечается, что св. Иероним переводил на латынь Библию три раза, и в Галльской версии, основанной на Септуагинте, есть слово placebo. Далее B. Jacobs поправляет такого-то относительно точности перевода древнееврейского ethalech как только «ходить». На самом деле 70 (72) толковников(а) проделали большую работу [61] и словами не бросались, переводя с иврита по смыслам [60]. Оказывается, хотя простая форма на иврите elech и означает «я буду ходить», рефлексивная грамматическая форма ethalech подразумевает нечто более целеустремленное, например «я буду [идти] в ногу» или «я буду радовать» [60] (по-нашему, даже «идти в ногу» с повелениями Господа – уже хорошо). B. Jacobs отмечает, что Септуагинта последовательно избегает буквального перевода еврейского антропоморфизма и переводит эту форму «ходьбы» как «приятное» также в двух местах в Бытии (5:22 и 6:9) [60]5.

Мистер B. Jacobs6, вероятно, удивился бы, узнав, сколько раз его цитируют в публикациях на предмет библейского источника термина «плацебо» (2010–2018 гг.) [23][31][37][43][64], но принципиальную информацию из его работы так и не приводят (хотя для статьи В.И. Бакшеева и др. 2010 г. [23] текст нам недоступен, а только реферат и ссылки на источники).

Первоисточником здесь опять, согласно A.K. Shapiro (1960 г.) [14], является работа O.H.P. Pepper 1945 г. [12]. Слово placebo оставалось только в Писании – рассмотренном выше переводе св. Иеронима – минимум до XIII в. [14], когда оно появилось в католической службе «Вечерня для мертвых» (Vespers of the Office for the Dead [21][41][60]), или «Заупокойная вечерня» [27]. На этой вечерне читался псалом 116 (114 в латинской Библии) [41].

В других, более поздних, трудах A.K. Shapiro [10][15] называется, однако, XII в. (в [21] также указан этот век), когда появился соответствующий антифон (пение-ответ собравшихся при чтении службы)7. Все это – со ссылкой на католическую энциклопедию 1911 г. (см. [10][15]). По [14], термин использовался в смысле «я буду ходить перед...» (I will walk before...) или «я буду радовать» (I will please).

Отсюда слово placebo вошло в английскую жизнь. В конце XIII в. оно приобрело пренебрежительное значение, поскольку практиковался наем «скорбящих» на похороны, которые антифонно «пели плацебо», чтобы льстить мертвым. «Спеть плацебо» (placebo) стало означать подхалима, паразита и т.п. [10][13–15][21][27][31][56]. «Замена настоящей вещи» [35].

Во многих источниках названа поэма Дж. Чосера (1340/1345– 1400), в которой это слово употребляется как общепринятое, и автор именует им один соответствующий персонаж [13][14][27][31][56]. A.K. Shapiro приводит еще пример В. Скотта, использовавшего слово placebo в смысле «успокаивающего чувства» (англ. a soothing sentiment) [13][14]. В монографии по эффекту плацебо [41] представлен диалог врача и пациента из новеллы В. Скотта St. Ronan's Well («Сент-Ронанские воды», 1824 г.), где врач упоминает «плацебо», но это неактуально для нашей темы, учитывая столетие (XIX в.). К этому времени, как будет видно ниже, термин давно вошел в медицину.

В 1940 г. John Henry Gaddum (1900–1965, Великобритания; эффекты окситриптамина и ЛСД) издал руководство по фармакологии, где была глава по клиническим испытаниям [65]. В ней затрагивалась, помимо прочего, проблема вмешательства самоизлечения в эффекты терапии. Сказано, что «пациенты могут выздороветь как “назло” приему препарата, так и вследствие его действия. Поэтому любое средство терапии, которое используется постоянно, должно вызывать видимые излечения довольно часто, если оно не слишком токсично» (курсив мой – Авт.) [65]8.

Это, на наш взгляд, одна из причин «успехов» древней, средневековой, старинной, нетрадиционной и, скажем так, эзотерической медицин (обычной медицины, впрочем, тоже). Вторую причину связывают с эффектом плацебо.

В некоторые из упоминавшихся публикаций A.K. Shapiro (1959– 1997 гг., иногда с соавтором) [13][14][16][18] включены подробные разделы по истории древней (начиная от кроманьонцев [13] и древнеегипетского «папируса Эберса» – Ebers Papyrus [13][14]), средневековой и старинной медицины. С детальным перечислением «лекарств» и «средств терапии» [13][14]: от кровопускания, пиявок, банок, рвотного, слабительного, клизм и т.п. до рога единорога, безоаровых камней, корня мандрагоры, порошка из мумий, сырого мяса либо порошка тканей, жира, крови, спермы или экскрементов различных червей, насекомых, амфибий, пресмыкающихся, птиц и млекопитающих (всего в [13][14] мы насчитали 20 видов живых существ). А также – из человеческих объектов (например, мох с черепа висельника [13][14], пот, слюна и моча человека [13])9. При падучей применялось растение омела, которое растет на дубе и других деревьях и потому не может упасть [13][14].

В связи с последним «эффектом» указывается на некоторые принципы, сходные с симпатической магией, типа «подобное – подобным». Так, легкие лисы использовались при чахотке, поскольку это животное считалось неутомимым при его загоне [13][14]10. Однако, на наш взгляд, логика большинства терапий не подпадает даже под симпатический принцип. Например, кровь крокодила использовали для улучшения зрения, кровь летучей мыши – для сохранения груди девственниц, кровь из собачьего клеща (англ. dogtick) – для устранения волосатости груди и т.п. Помимо редкости отдельных ингредиентов, многие средства терапии насчитывали десятки компонентов, и потому позволить себе «настоящее лечение» могли только состоятельные люди [13][14]. При этом, как неоднократно указывается в [13][14][16], профессия врача от столетия к столетию не только не вырождалась, но становилась все более уважаемой, а сам врач – все более почетным (англ. honored [13][14]) членом общества. A.K. Shapiro (иногда с соавтором) связывает такой длившийся сотни и даже тысячи лет «успех» древней, средневековой и старинной медицины (отметим еще раз – обычной медицины отчасти тоже) исключительно с эффектом плацебо [13][14][16][18]. Так, в работе A.K.L. Shapiro и A. Morris 1978 г., включенной в пособие по психотерапии и поведенческим реакциям [16], утверждается: «Историю терапии можно в значительной степени охарактеризовать как историю эффекта плацебо» (цит. по статье на немецком [21]). Именно эффектом плацебо, а более ничем A.K. Shapiro объяснял в своих обзорах [13][14] успехи прежней медицины. Ведь из 842 предписаний «папируса Эберса» (около 1500 г. до н.э.) порядка 700 ничего не стоят в медицинском аспекте, а остальные – сомнительны [69][70] (цит. по [37]). Во всех трудах Гиппократа (считающегося основателем эпидемиологии [71]) не было обнаружено ни одного специфического препарата или средства терапии (т.е. направленного на конкретную патологию) [72] (эта ссылка про несостоятельность Гиппократа приведена в [13][16][21]). То же было выявлено для всех 280 веществ, описанных Галеном [73] (цит. по [21]). Заметим, что мы просто процитировали ряд публикаций 1938– 1991 гг. [13][16][21][37][69][70][72][73]; так ли обстоят дела с папирусом, Гиппократом и Галеном, проверить возможности нет11.

По мнению A.K. Shapiro, только открытие коры хинного дерева при терапии лихорадки (T. Sydenham, 1624–1689 [29]) стало переломным моментом перехода от эффекта плацебо к настоящей, научной медицине («первое лекарство, которое не было плацебо» [13]) [13][14][16] (воспроизведено в той или иной степени в [21][43]). Данное утверждение A.K. Shapiro, специалиста по психиатрии, представляется чрезмерным (не говоря уже о том, что пропущен известный опыт 1653 г. хирурга J. Lind по терапии цинги цитрусовыми [74]12). Все-таки эффекты кровопускания, пиявок, рвотного, слабительного и т.п. могут быть и вполне специфичными и даже уместными при определенных патологиях и состояниях. А в неспецифичных случаях возможны эффекты острого стресса, причем необязательно психологического, но физиологического и биохимического. Аналогично действию, скажем, различных излучений, гипертермии [75][76], криотерапии [77] и т.п. (в определенных дозах, понятно, ведь согласно еще Парацельсу «только доза делает яд» [29]), что повышает неспецифическую резистентность к неблагоприятным факторам за счет мобилизации адаптивных и защитных систем организма [75][76]. Последнее заключается, помимо прочего, в выбросе гормонов и гормоноподобных соединений, в т.ч. цитокинов [78], играющих роль в пролиферации и дифференцировке клеток кроветворения [76].

Это, на наш взгляд, третий механизм, объясняющий некоторые успехи медицины прошлых эпох.

Следует отметить, что длившиеся почти 40 лет изыскания A.K. Shapiro в области истории плацебо [13][14][16][18] все же предоставляют систематизированные и правдоподобные объяснения вместо обычно стихийных и смутных понятий о том, почему же древняя, средневековая и старинная медицины с их рогом единорога, спермой лягушки, мхом с черепа висельника, массовыми кровопусканиями и т.п. [13][14] все же не выродились в умах в откровенное шарлатанство.

«Нетрадиционная медицина» (или «альтернативная медицина» [23]) включает множество направлений, которые нет смысла здесь даже упоминать. В занимающей более 700 страниц монографии по паранормальным явлениям профессора психологии из Чикаго (согласно статье «Об авторе» «клинический психолог»; термин звучит неоднозначно) Дж. Смита (Jоnathan C. Smith) издания 2009 г. (перевод 2015 г.) [57] можно найти массу подобной информации (в т.ч. про китайскую медицину). Отметим только гомеопатию и месмеризм как «нетрадиционные направления», и то в основном потому, что внедрение плацебо началось именно с попыток доказать их состоятельность (подробнее ниже). Как указывается в [49][50][53], использование «ослепления» и «фиктивного контроля» (англ. dummy, т.е. плацебо) было принято в начале состязания (англ. tug-of-war) между ортодоксальной и нетрадиционной (irregular) медицинами. Необходимо подчеркнуть, однако, что как в предыдущем разделе, так и здесь, нас интересует эффект плацебо, а не осознанное применение плацебо как такового, про что изложено далее.

В монографии Дж. Смита [57] подробно рассмотрены все аспекты, касающиеся типов и использования плацебо, и среди пяти пунктов по правдоподобному объяснению того или иного паранормального явления четвертым стоит: «Может быть, это эффект плацебо?» [57]. Причем часто, по мнению автора, так все и оказывается. Поэтому масса «успехов» нетрадиционной медицины может объясняться как плацебо, так и иными двумя механизмами, которые были названы в предыдущем разделе.

Эффект плацебо рассматривается и в обзоре В.И. Бакшеева и др. 2010 г., посвященном альтернативной медицине [23].

Остается эзотерическая медицина, под которой мы понимаем сплав магии и собственно природных подходов. В I в. н.э. нетрадиционные врачи выступали за расширение «инвентаря» терапии путем включения амулетов или иных магических символов, что должно было увеличить веру пациентов в исцеление. Самим же врачам вовсе не обязательно было верить в эффект таких символов [21]. Хотя и в более поздние времена магия и медицина во многом пересекались [29]. В обзоре F.H. Green 1954 г. [79] дана следующая цитата из монографии 1951 г. [80]: «Настал день, когда препараты были приготовлены и даны без заклинаний, и это было время, когда магия и медицина разделились»13.

Даже если и так, мы до сих пор видим примеры того, что для определенных направлений продекларированного разделения так и не произошло (достаточно посмотреть некоторые телевизионные программы; вспоминаются также всякие «чакры»; много примеров и в монографии Дж. Смита [57]). Или же магия и медицина частично соединились опять (в прим. 10 приводится подобный казус). В любом случае эффект плацебо оказывается здесь актуальным.

Здесь мы переходим как раз к использованию плацебо как принципа, как «обманки», для маскировки воздействия.

В обзорах T.J. Kaptchuk (в двух случаях с соавторами) [51–53] предшественником плацебо в медицине называются ритуалы экзорцизма XVI в. Наиболее ранняя из процитированных публикаций (2009 г.) [51] является, по-видимому, основополагающей для темы об экзорцизме как истоках плацебо, поскольку ссылок на предшествующие работы в ней нет. А в двух известных нам других статьях (из России [27] и из Израиля [37]), где рассматривались/ упоминались плацебо/маскировка при экзорцизме, имеются ссылки только на публикацию T.J. Kaptchuk et al. 2009 г. [51]14.

Связывания истоков плацебо/маскировки с экзорцизмом нам не удалось найти ни в каких иных источниках из имеющихся, включая пособия по истории медицины (например, [29][81]; есть и другие) и руководство Placebo издательства Springer 2014 г. [7]. Поэтому, судя по всему, следует отдать должное нестандартному взгляду T.J. Kaptchuk с соавторами и вскрытию именно ими указанного исторического факта.

Методы экзорцизма основывались на положении, что демоны не могут терпеть контакта с божественным (со святой водой, облатками, чтением из Писаний и т.д.). Однако практика экзорцизма имела критиков, нетерпимых к «магии» и «народным обычаям». Высказывались подозрения, что одержимые являются просто душевнобольными. В связи с этим в 1599 г. было проведено испытание комиссии короля Франции Генриха IV, когда вместо воздействия на одержимую освященной водой использовали обычную воду, но из сосуда, в котором ранее демонстрировалась освященная, фрагмент железа из ограды выдавали за «часть распятия», а вместо Писаний одержимой читали латинские тексты из «Энеиды». Были обнаружены реакции на все эти «плацебо» как на божественное, хотя иные комиссии и пришли к обратным выводам. В более раннем эксперименте 1565 г. короля Карла IX одержимая, напротив, «чувствовала» скрытую святую воду, тайно подмешанную в вино, хотя последующие комиссии также не выявили эффекта [51].

В работе T.J. Kaptchuk et al. 2009 г. [51] рассматриваются также два примера из эссе Мишеля Монтеня (M. Montaigne) «О силе нашего воображения» [82]. В одном из них женщину, безнадежно убежденную, что у нее в горле застряла игла, смог «вылечить» только смекалистый врач, который, дав ей рвотное, тайно подложил в рвоту иглу [51][82].

Явно вновь за T.J. Kaptchuk et al. ряд исследователей в работах по истории плацебо (2012–2016 гг.) упоминали названное эссе М. Монтеня [27][34][40], причем иной раз приводили примеры из «О силе нашего воображения», отличные от использованных в исходной работе T.J. Kaptchuk et al. 2009 г. [51]. Так сказать, «подходили творчески» (чтобы, вероятно, «не повторяться»).

Как известно в настоящее время, эффект плацебо является относительно постоянным, составляя максимум 35% от лечебного действия [83] (на деле, вероятно, меньше, если учесть строгость сравнения – см. далее прим. 23). Исследование (Cochrane Review) A. Hrobjartsson и P.C. Gotzsche 2010 г. [84] хотя и не продемонстрировало значительного эффекта плацебо, тем не менее выявило его влияние на такие показатели, как боль, тошнота и депрессия. Ряд работ по действию плацебо на болевые ощущения перечислен также в руководстве Placebo 2014 г. [7]. Насколько сильно плацебо через воображение может воздействовать на болевые ощущения, иллюстрируют RCT J.F. Bergmann et al. 1994 г. [85]. Эта работа была проведена незадолго до того, как информированное согласие на RCT стало во Франции обязательным [86]. Изучалось влияние информированного согласия на анальгетическую активность болеутоляющего средства у больных раком. Пациентов случайным образом разделили на две группы, одну с информированным согласием на проведение RCT, а другую – без информирования. Далее больные в каждой группе методом рандомизации делились на подгруппы с анальгетиком и с плацебо. Было обнаружено, что в неинформированной группе препараты оказывали обезболивающее действие, в то время как плацебо – нет. В информированной же группе эффекты как анальгетика, так и плацебо оказались почти одинаковыми [85] (см. также в обзоре [86]). На рисунке 1, выполненном нами по оригинальной иллюстрации из [85][86], эта удивительная «сила воображения», по М. Монтеню [82], видна отчетливо15.

Попутно с изложением этапов по истории плацебо в медицине полезно продемонстрировать, как в тематических публикациях отражены приоритеты. Человек, прочитавший один или два обзора по теме, может, понятно, довериться их авторам и потом воспроизводить уже в своих публикациях те или иные утверждения про «впервые». Но наш анализ источников показал, как уже отмечалось, что почти никаким из них в этом вопросе полностью доверять нельзя, причем даже статьи T.J. Kaptchuk (с соавторами и без них) [9][19][20][49–53][55] не на 100% отражают реальные приоритеты.

Прочитав один обзор, наталкиваешься на одно «впервые», но в другом обзоре называется уже иное «впервые», постарше. В третьей работе веха отдаляется еще далее, но вот появляется четвертый источник... Результаты подобного исследования были похожи на «эффект матрешки» (хроновехи никак не заканчивались). Полная картина не оказалась представленной нигде; статьи в JLL, как правило, посвящены отдельным этапам и авторам. Начнем «открывать матрешку», разумеется, с самой большой, т.е. с наиболее поздней исторической вехи. Первые ее компоненты соответствуют экспериментальному плацебо.

1) 1863 г. – CT с плацебо: «Впервые – в США». В целом ряде источников [24][25][89–94] сказано нечто вроде: «В 1863 г. врач Austin Flint (1812–1886, США) провел первое клиническое исследование. Он сравнил плацебо (травяной настой [в пособии [8] назван «активным плацебо»]) с принятым лечением у пациентов с ревматизмом» [92].

2) 1829–1830 гг. – CT с плацебо: «Нет – впервые в России». На сайте Центра клинических исследований в Российской Федерации с 2007 г. был помещен обзор по истории CT, а в нем имелся раздел «Плацебо изобретено в России, 1829–1832» [26]. Сказано, что «однако американские историки... по ошибке считают, что первым применил плацебо для изучения эффективности лекарств Austin Flint». На деле же, мол, первое применение плацебо в CT было при сравнении эффектов гомеопатии и аллопатии в военном госпитале в Санкт-Петербурге в 1829–1830 гг. [26] (гомеопатом был Christian Theodore Herrmann из Германии [95]). Плацебо представляло собой таблетки из «белых панировочных сухарей или какао, порошка лактозы или настоя salep» [95] (салеп – клубни ночной фиалки). Таким образом, если исходить из [8], и это плацебо в случае салепа было «активным» (см. про данное CT также в [1][24][50]).

3) 1800–1801 гг. – CT с плацебо: «Все же впервые – в США». В 1800 г. John Haygarth (1740–1827, США) провел, а в 1801 г. описал [96] эксперимент с использованием плацебо и «ослепления» для проверки эффектов «магнитного исцеления», широко практикуемого E. Perkins («перкинизм»). Взамен патентованных металлических «вытягивателей» (англ. tractor – «трактор», что-то вроде стержня, которым водили по телу)16 была взята их имитация из дерева, покрашенного под металл [43][45]. Действие имитации на симптомы ревматизма оказалось аналогично действию оригинала. Этот опыт широко известен и рассматривается в массе публикаций и диссертаций 1936–2019 гг. по истории медицины [29], CT [8][36][45][97–102] и плацебо [20][43][53]. В ряде исследований [20][36][43], включая то, где T.J. Kaptchuk являлся соавтором (1999 г.) [20], эксперимент J. Haygarth назван «первым CT с плацебо». Следующий пункт показывает, что спустя десять лет T.J. Kaptchuk пересмотрел свое мнение.

4) 1784 г. – CT с плацебо: «Нет, первые – Франция и США». Методику настоящей рандомизации предлагал в 1780–1781 гг. Anton Mesmer для подтверждения истинности своего целительства так называемым месмеризмом. Факультет медицины в Сорбонне не пожелал тогда иметь дело с A. Mesmer [103]. Несколько позднее, в 1784 г., Benjamin Franklin (посол США во Франции), Antoine Lavoisier и другие члены комиссии Королевской академии наук Франции провели опыт по опровержению месмеризма [31][51–53][104]. Как сказано в [51], B. Franklin и A. Lavoisier были «заядлыми читателями» (avid readers) и поклонниками «Опытов» М. Монтеня, позаимствовав у него «ренессансные материалы по теории медицинского скептицизма и [действию] воображения». Эксперимент предусматривал плацебо в виде «псевдо-загипнотизированных» воды и деревьев [53]. Ниспровержение месмеризма Королевской комиссией названо в работе T.J. Kaptchuk et al. 2009 г. [51] «первыми в истории плацебо-контролируемыми медицинскими экспериментами»17. Т.е. приоритет от «тракторов» J. Haygarth был отобран. Вероятно, вслед за [51] опыт 1784 г. также назван «первым использованием плацебо при CT» и другими авторами (2018 г.) [31][104]. По всем признакам применительно к экспериментальному плацебо все так и есть, если не считать рассмотренного выше экзорцизма, который вряд ли можно отнести к медицине.

Но еще глубже находятся «матрешки помельче» – терапевтического плацебо, с которыми тоже не все однозначно.

5) 1772 г. – плацебо в терапии: «Впервые как термин введено в Шотландии». Известный доныне врач и фармаколог William Cullen (1710–1790, Шотландия; ввел термин «невроз») в своих клинических лекциях [105], как полагают в источниках [9][27][31][37][53][81], впервые использовал термин placebo, причем дважды [9]. Во-первых, плацебо было упомянуто в связи с неизлечимым пациентом, которому для успокоения была прописана некая субстанция, считающаяся сейчас «активным плацебо», поскольку она все же имела теоретическую тенденцию к эффекту [9]. При этом W. Cullen имел понятие и об инертном плацебо (пилюли из хлеба или сахара) [9]: «Я предписал поэтому чистое плацебо, но я сделал правилом использовать такое плацебо, которое имело бы тенденцию быть полезным пациенту» [105] (цит. по [9][11])18. Во-вторых, W. Cullen упомянул наружное применение горчицы (в виде порошка согласно [34] или пластыря по [8]), вероятно, у паралитика, хотя и не был убежден в эффекте: «Я дал его, потому что надо было дать лекарство, и это то, что я называю “плацебо”» [105] (цит. по [8][9][34])19. В работе T.J. Kaptchuk 2011 г. [53] сказано со ссылкой на основной обзор про W. Cullen [9] (в котором T.J. Kaptchuk был вторым соавтором), что тот давал пациентам мятную воду, но ничего подобного в [9] нет. В [9][34] указано, что W. Cullen обычно использовал в качестве плацебо малые дозы лекарств, которые он считал неэффективными, учитывая тяжесть заболевания.

6) 1770 г. – плацебо в терапии: «Нет, раньше, чем W. Cullen, хотя и в Шотландии». В финской монографии по эффекту плацебо (P. Louhiala, 2020 г. [41]) сказано, что довольно современная характеристика инертного плацебо была дана в 1770 г. шотландским врачом Andrew Duncan («Если плацебо просто требуется...»; суть в том, что лишь бы не было увеличения «зла», а про пользу речи уже не идет20).

7) 1763 г. – плацебо в терапии: «Пока окончательная веха, и истоки – в Великобритании». Как у классика: «Колесо судьбы свершило свой оборот». От 63 г. к 63 г., только на 100 лет раньше. И все – «впервые», если читатель не станет вдаваться в детали разницы экспериментального и терапевтического плацебо (впрочем, для первого цепочка «пионеров» тоже растянулась на целых 79 лет; см. выше). В трех источниках 2013–2020 гг. [32][34][41] назван врач Alexander Sutherland (родился перед 1730 г., умер после 1773 г. [34]; Великобритания)21. Он был знаком с модными медицинскими веяниями, в частности с лечением водами. В книге «Попытки возродить древние медицинские доктрины: I. Об водах в целом» 1763 г. [106] A. Sutherland высмеивает некоего модного врача-шарлатана, которого он называет Placebo [34][41]: «[Он] никогда не видел профессора на кафедре и никогда не составлял медицинский рецепт. Без химического или практического знания он, как говорили, понимал воды лучше, чем все они» (цит. по [41])22. Самым первым источником из известных нам, в котором назван A. Sutherland, является германская работа R. Jutte (2013 г.) [34]. В обзорах T.J. Kaptchuk с соавторами 1998–2011 гг. на тему истории плацебо [9][19][20][49–53] таких данных не обнаружено.

Применительно к истории мы попадаем здесь в область англоязычных словарей и энциклопедий. Так, в [38] указано, что в некоторых странах использование термина «плацебо» было ограниченным; в частности, «в Германии его игнорировали до 1940-х гг.». Согласно A.K. Shapiro (1968 г.) [15] статьи о плацебо были введены в словари на иных языках намного позже, чем на английском: в Италии – в 1861 г. (общий), во Франции – в 1873 г. (общий) и в 1885 г. (медицинский), в Германии – в 1886 г. (общий; данные не совпадают с приведенными в [38]), а в общую энциклопедию на испанском языке – в 1894 г.

Наше исследование показало, что в первом издании Большой медицинской энциклопедии под редакцией Н.А. Семашко (1928–1936 гг.) не только нет соответствующей статьи, но термин отсутствует даже в предметном указателе (как на русском, так и на латыни).

A.K. Shapiro в 1968 г. пришел к выводу, что источник определения placebo происходит из Англии, которая являлась центром медицинского знания в XVI–XVIII вв. [15].

Как уже было указано со ссылкой на [15], до середины 1940-х гг. единственным источником по истории плацебо был словарь 1933 г. New English Dictionary on Historical Principles, в котором имелись цитаты со словом placebo (в немедицинском плане) за 1225–1679 гг. [30]. В 1945 г. подобное исследование провел цитированный нами ранее пионер обзоров по плацебо в медицине O.H.P. Pepper [12]. Затем в статье H.K. Beecher 1955 г. [107]23 была приведена цитата из публикации 1954 г. уже известного нам J.H. Gaddum [109], и в ней упоминается Shorter Oxford Dictionary (вероятно, ему современный), в котором сказано, что термин placebo используется в медицине с 1811 г., обозначая препарат, который более угождает (англ. to please), чем приносит пользу.

Но приоритет по масштабу исследования вопроса был и остается за работами A.K. Shapiro, который в 1959–1968 гг. глубоко изучил проблему [10][13–15] (кратко повторив свои результаты в конце 1970-х гг. [16][17]). A.K. Shapiro рассмотрел определения плацебо в общих, медицинских и психиатрических словарях и энциклопедиях за почти 200 лет, от конца XVIII в. до современных ему 1950–1960-х гг. После него, насколько нам известно, никто не проводил подобного исследования за последующий период, и все монографии по истории плацебо вплоть до 2018–2020 гг. [31][41] опираются на работы A.K. Shapiro. Хотя масштабы представленного в последних материала таковы, что даже просто прочесть его не так легко, не то что разобраться, когда и в каком словаре что было изложено, тем более что какие-либо списки, таблицы и суммирующие экстракты отсутствуют. К примеру, в наиболее объемной публикации A.K. Shapiro 1968 г. «Семантика плацебо» [15] имеются 393 ссылки, и многие из них – словари разных изданий и эпох. Поэтому далее мы рассматриваем только основополагающие, исходные либо ключевые вехи такого рода.

Тема, однако, остается актуальной доныне: как уже было показано, современные определения placebo даже в наиболее популярных эпидемиологических словарях [4][5] являются порой односторонними и не отражают понятие об экспериментальном плацебо (редакции перевода на русский словаря [5] даже пришлось добавлять соответствующее примечание). Хотя в имеющемся у нас «Словаре медицинских терминов» [110] названы обе формы – и терапевтическая, и экспериментальная.

Согласно A.K. Shapiro (1959–1968 гг.) [10][13–15] в работе O.H.P. Pepper 1945 г. [12] было указано, что самое первое определение placebo дано в 1787 г., в медицинском словаре John Quincy [111] (англ. a commonplace method of medicine – «обычный метод медицины»), и оно могло отражать «самую раннюю стадию сомнения относительно эффективности предписаний тех дней, а также подход к откровенному признанию четверть века спустя, в медицинском словаре Hooper от 1811 г. [112]24, в котором placebo определялось как «эпитет, назначаемый любому лекарству, принимаемому скорее для удовольствия, чем для пользы пациента» [12] (цит. по [10][13])25.

Здесь A.K. Shapiro выявил две ошибки в работе O.H.P. Pepper 1945 г. [12]. Во-первых, была приведена неправильная цитата из словаря J. Quincy [111]: следовало читать не “of medicine”, а “or medicine”, причем именно так и было в других словарях этой эпохи ([28] и пр.). Т.е. определение в медицинском словаре [111], согласно A.K. Shapiro [10], было иное: не «обычный метод медицины» (что непонятно), а «обычный метод или лекарство», что звучит уже современнее (экспериментальное и терапевтическое плацебо). Во-вторых, O.H.P. Pepper неточно назвал год первого определения плацебо в медицине – 1787 г. На самом деле впервые именно приведенное (с “or”) определение появилось во втором издании (но не в первом от 1775 г. [9][10][15][56]) медицинского словаря George Motherby 1785 г. (Motherby's New Medical Dictionary) [28] (этот год и словарь уже назывались нами выше). Данная веха, вслед за A.K. Shapiro, часто упоминается в последующих работах, причем всюду цитируется уже с “or medicine” [9][20][21][27][31][40][41][56]26.

Среди других ранних медицинских словарей называется [10][15] издание Joseph Fox 1803 г. [113], где определение placebo, представленное за 8 лет до столь широко цитируемого словаря Hooper 1811 г. [112], было аналогично: an epithet given to any medicine adapted more to please than benefit the patient.

На этом закончим изыскания по теме подраздела, а интересующихся дальнейшими флуктуациями определений плацебо отсылаем к исследованию A.K. Shapiro 1968 г. [15] на 43 страницах и с 393 ссылками. Добавим только два факта:

Вспомним здесь, что понятие о неактивном, инертном плацебо имел уже W. Cullen в 1772 г. [9][105], но для включения его в дефиницию потребовалось более 160 лет.

Результаты суммирования нашего обзорного исследования сведены в таблицу 1.

Представленное исследование охватило, вероятно, практически все или по крайней мере все основные источники по истории плацебо в медицине. Причем были доступны оригиналы: среди ключевых работ отсутствовала только O.H.P. Pepper 1945 г. [12] и два труда A.K. Shapiro с соавторами (глава в сборнике и монография) [17][18], явно повторяющие основные исследования этого автора 1959–1968 гг. [10][13–15]. На русском языке оказалась недоступной статья В.И. Бакшеева и др. 2010 г. по альтернативной медицине [23], в которой, судя по списку литературы, может иметься материал на тему, но в ключевых словах термина «плацебо» нет.

Таким образом, полнота охвата источников в нашем случае, вероятно, исчерпывающа, и это позволяет сделать вывод, что полученные результаты о приоритетах, этапах и временных вехах окончательны и наиболее корректны на данный момент. Конечно, эти результаты получены путем анализа не первоисточников, как наши прежние исследования по истории CT и RCT [46–48], а преимущественно обзорных публикаций, поскольку задача изучать собственно историю медицины плацебо нами не ставилась. Целью было только систематизировать и упорядочить уже имеющуюся информацию по истории плацебо, которая оказалась неоднозначной в плане приоритетов, противоречивой и порой вряд ли корректной.

Сходный подход, основанный на суммировании более ранних обзорных исследований по истории плацебо, применялся многими авторами из названных выше 15 стран, от Австралии до Швейцарии.

Наш обзор продемонстрировал, что использование термина «плацебо» в медицине следует отодвинуть далее вглубь XVIII в., до 1763 г., и эти данные находятся отнюдь не в широком доступе, в отличие от более поздних временных вех. Путаница с тем, кто же первым применил плацебо при CT, также должна быть устранена окончательно: по историческим сведениям на настоящий момент, это испытание эффектов месмеризма во Франции в 1784 г., но отнюдь не проверка «перкинизма» в 1801 г. и тем более не CT по терапии ревматизма в 1863 г.

Интерес, проявленный в мире за последние полтора-два десятилетия к истории плацебо [9][24–27][31–44][49–53], причем начиная от самых глубин времени, от этимологии и семантики, несколько удивителен, но он только подтверждает актуальность затронутых нами проблем. Особую важность вопросу о плацебо и об эффекте плацебо придает популярность в настоящее время методов нетрадиционной (альтернативной) и прямо ззотерической медицины. Впрочем, некоторые, скажем так, мероприятия в рамках обычной медицины и здравоохранения отличаются от «альтернативных» только большим наукоподобием, затронутым функционалом и масштабностью затрат (примеры здесь мы приводить не будем). На «успехи» подобных мероприятий, порой сомнительные, есть вполне правдоподобные объяснения, причем плацебо – не последнее из таковых.

1. Мы располагаем более 40 западных пособий по эпидемиологии и 15 пособиями по клинической эпидемиологии, EBM и клиническим испытаниям. Издания Oxford, Cambridge, Springer, Elsevier, CRC Press и т.д. последних лет (многие – 2018 и 2019 гг.). 2. ‘Placebo: a medication or procedure that is inert (i.e., one having no pharmacological effect) but intended to give patients the perception that they are receiving treatment or assistance for their complaint. Placebo effect: the beneficial effect resulting solely from the administration of a treatment, no matter whether strictly a placebo, an active drug, or another therapeutic procedure. Hence, placebo effects accompany also the prescription of efficacious drugs’ [4] (здесь и далее – перевод автора). 3. ‘Since a first paper in 1945 [Pepper O.H.P.], thousands of paper have been published on placebos’ [22]. 4. T.J. Kaptchuk (род. в 1947 г.) является, вероятно, одним из ведущих мировых специалистов по проблемам плацебо. Поиск в PubMed/MEDLINE (октябрь 2021 г.) на сочетание “Kaptchuk&Placebo” выдает 182 ссылки, а на “Kaptchuk&Placebo&Review” – 34 ссылки. Директор Harvard-wide Program in Placebo Studies and the Therapeutic Encounter (PiPS) [54]. Помимо истории в обзорах T.J. Kaptchuk подробно разобраны нейробиологические, психологические и прочие механизмы, а также особенности действия плацебо (например, в [55]). 5. ‘While the simple Hebrew form elech means “I will walk”, the reflexive grammatical form ethalech implies something more purposeful such as “I will be in step with” or “I will please”. The Septuagint consistently avoids translating Hebrew anthropomorphism literally, and translates this form of “walking” as “pleasing” in Genesis V verse 22 and likewise in Genesis VI verse 9’ [60]. В русском синодальном переводе, однако, в этих стихах все «ходят». 6. Про Benjamin Jacobs узнать ничего не удается, кроме лондонского адреса за 2000 г. в статье [60] и, по этому адресу, что он 1963 г. рождения, по профессии педиатр (Dr), а с 2000 г. – директор какой-то фирмы. 7. В работе J. Aronson 1999 г. [56] сказано так: «Поскольку этот стих использовался в “Вечере для мертвых”, слово “плацебо”, с которого оно начиналось, в XIII в. стало названием этой службы». Есть ли какой-то смысл в назывании здесь то XII в., то XIII в. в исследованиях [10][14][15][21][56], вряд ли возможно узнать. 8. ‘This question is not an easy one to answer since it is never possible to know for certain what would have happened without the remedy; patients may recover in spite of drugs or because of them. Any remedy that is used persistently is therefore bound to produce apparent cures fairly often unless it is very toxic’ [65] (цит. по [66]). Вероятно, имелись в виду не слишком опасные заболевания – т.е. с относительно малой летальностью, которые ныне и стали особенно актуальными: эпидемиологию после Второй мировой войны называют «эпидемиологией хронических заболеваний» [67] (хотя 2020 и 2021 гг. продемонстрировали преждевременность этого утверждения). 9. Для диковинных препаратов, перечисленных в статьях по истории плацебо [13][14], A.K. Shapiro упустил один момент про мандрагору, которым мы и дополняем его столь глубокие изыскания. Источником данного растения нередко считалась сперма висельника, и потому его искали под виселицами. По форме корня отличали мужское и женское растения [68]. А еще пример – действие как якобы афродизиака порошка из рога носорога. Носороги в Африке которое тысячелетие продолжают страдать от «успехов» такой терапии, на что и ссылок никаких не нужно. 10. В современной России используется порой аналогичный принцип, особенно при продаже разных «биологически активных добавок». Лет 16 назад автор настоящей публикации столкнулся с проблемой, когда престарелому человеку «лекари» продали на дом за более чем 200 долларов препарат «для улучшения зрения», в который помимо витаминов входило некое вещество «из глаза кальмара». В статьях A.K. Shapiro [13][14] наравне со мхом с черепа висельника и человеческой мочой упоминается и средневековый препарат из глаза и клешни краба. 11. В частности, в работе [38] указано, что некоторые рекомендации из «папируса Эберса» используются до сих пор: например, применение молока с медом при раздражениях горла. 12. Опыт J. Lind по сравнительной терапии цинги у матросов цитрусовыми и другими средствами рассмотрен, например, уже в итальянской монографии по истории медицины 1936 г. [29] (более ранних подобных изданий мы не имеем). Так что A.K. Shapiro в своих обзорах 1959 и 1960 гг. [13][14] должен был бы знать данный исторический факт. 13. ‘The day came when drugs were prepared and given without incantation, and this was the time when magic and medicine separated [80]’ [79]. 14. В работе В.В. Василенко 2012 г. [27] по истории плацебо живописные примеры экзорцизма из T.J. Kaptchuk et al. 2009 г. [51] еще более развиты в плане подробностей (с привлечением руководства по изгнанию дьявола). 15. Попутным фактом из работы [85] является то, что принятие обязательного информированного согласия на участие в RCT в 1990-х гг. [86] может сделать исследования в ряде областей менее корректными и доказательными. Но иного выхода все равно нет. 16. Обозначение здесь англоязычного tractor как «вытягивателя», что наиболее близко к сути, имеет истоками, вероятно, монографию П. Талантова 2019 г. [45]. Ныне именно слово «вытягиватель» применительно к теме распространено в Рунете. Однако ранее, например в публикации В.В. Василенко 2012 г. [27], название устройства не переводилось и было названо просто «трактор». При этом автор полагал, что источником являются слова trace, track – «траектория, след, трек как запись какого-либо аппарата». Поскольку, по его словам, «трактор как техническое средство появился 100 лет спустя» [27]. Между тем в этимологическом словаре английского языка (UK Dictionary) сказано, что с конца XVIII в. термин обозначает «кто-то или что-то тянет нечто» и происходит от латинского глагола trahere (англ. pulled – «вытащил»)1. В словаре Merriam-Webster – то же самое2. 17. ‘In 1784, Benjamin Franklin and Antioine Lavoiser used the first ever placebo-controlled medical experiments to debunk the healing practices of mesmerism’ [51]. 18. ‘I prescribed therefore in pure placebo, but I make it a rule even in employing placebos to give what would have a tendency to be of use to the patient’ [105] (цит. по [9][11]). 19. ‘...I own that I did not trust much to it, but I gave it because it is necessary to give a medicine, and as what I call a placebo’ [105] (цит. по [8][9][34]). 20. ‘Where a placebo merely is wanted, the purpose may be answered by means, which, although perhaps reduced under the materia medica, do not, however, deserve the name of medicines. When a class of medicines, then, is said to be indifferent with regard to a morbid affection, nothing farther is meant, than that is has no peculiar tendency to increase the evil: while, at the same time, no peculiar benefit can be expected from its employment’ (Dr A. Duncan, 1770; приведено в [41]). 21. В австрийской работе S. Jilch et al. 2020 г. [32] упоминание A. Sutherland с его «модным врачом Placebo» дано со ссылкой на C.E. Kerr et al. 2008 г. [9], где таких данных нет, а рассматриваются только лекции W. Cullen. 22. ‘[He] never saw a professor in his chair, nor never made up a Doctor's prescription. Without knowledge chemical or practical, he was said to understand the waters better than them all’ [106] (цит. по [41]). 23. В работе Henry Beecher (1904–1976, США) 1955 г. [107] было дано первое определение эффекта плацебо [64], появилась первая современная биомедицинская концепция плацебо и проведен первый протометаанализ по выявлению эффекта плацебо [19] (этот эффект составил 35,2% от терапевтического (стандартное отклонение ±2,2%) [107]). Впрочем, как указывается в [66], получение объективных оценок эффектов плацебо требует сравнения между пациентами, которые были рандомизированно распределены на группы плацебо и контроля (т.е. без лечения и без плацебо). Без такого сравнения эффект плацебо нельзя отличить от естественного течения заболевания и влияния других факторов, например регрессии к среднему значению (тенденции для экстремальных измерений быть ближе к среднему при повторении) [66] (добавим от себя: и от возможных конфаундеров (англ. confounder) и смещений (англ. bias)). В уже рассматривавшемся обзорном исследовании A. Hrobjartsson и P.C. Gotzsche 2010 г. [84] не было выявлено серьезных эффектов плацебо, кроме основанных на субъективных ощущениях пациентов, таких как боль, тошнота, депрессия (к этому см. рисунок выше). Как отмечается в [66] (2019 г.), ныне продолжается обсуждение проблемы специфичности эффектов плацебо сравнительно с влиянием иных факторов. Вновь добавим от себя, что при слабых зависимостях вклад вмешивающихся факторов и смещений может становиться столь высоким, что, например, в эпидемиологических исследованиях при положительных/отрицательных относительных рисках в диапазоне 0,9–1,2 эффект считается отсутствующим [108]. 24. Единственные источники, в которых даны полные ссылки на медицинский словарь Hooper (на самом деле – словарь John Quincy, revised by Robert Hooper [20]), это A.K. Shapiro (1964 г.) [10] и A.J. De Craen et al. (1999 г.) [20]. Но не другие публикации A.K. Shapiro и не более поздние работы иных исследователей – его последователей, где название словаря (неполное) и год приведены просто в тексте. В двух статьях [37][64] указанный словарь вошел в список литературы, но в усеченном библиографическом виде (без издательства) и в форме от [10]. Мы в [112] приводим две наиболее полные ссылки из [10][20], что важно, поскольку этот словарь называется одной из ключевых вех в истории понятий о плацебо в медицине и массово упоминается в соответствующих публикациях [10][13–15][20][21][27][37][38][41][52][56][64][90][82]. 25. ‘Pepper [12] points out that this definition may illustrate the earliest stage of doubt concerning the efficacy of prescriptions of those days, and an approach to the frank admission of a quarter of a century later which appeared in the 1811 edition of Hooper’s Medical Dictionary [112] with the definition of the placebo as “an epithet given to any medication adopted more to please than to benefit the patient” ’ (цит. по [10][13]). 26. В статье В.В. Василенко 2012 г. [27] определение из словаря 1785 г. переведено как «общеизвестный метод лечения или лечебная практика». Украинские авторы Л.П. Черепахина и др. (2016 г.) [40] перевели фразу как «банальный метод или лекарство». Второй перевод представляется более точным и аналогичен нашему, если бы не слово «банальный», которое вряд ли могло входить в медицинский словарь. 27. ‘Placebo, inactive substance given to satisfy patient's demands for medicine; such as bread pills’ [114] (цит. по [15]).

1 https://www.lexico.com/definition/tractor. 2 https://www.merriam-webster.com/dictionary/tractor.