В настоящее время растет роль многокомпонентной реабилитации при гинекологических заболеваниях [1–5]. Комплекс восстановительных мероприятий, реализуемый на мультидисциплинарной основе, направлен на повышение эффективности лечения, а также на профилактику и терапию различных сопутствующих осложнений патологий акушерско-гинекологического профиля [1][5][6]. В последнее время исследователей привлекает вопрос роли магния в патогенезе гормонозависимых заболеваний женской репродуктивной системы [7][8]. Доказана его значимость для коррекции метаболических, гормональных, нейрональных, вегетативных, сердечно-сосудистых и психологических расстройств [7–9][10].

Крайне актуальным становится анализ когорты больных с климактерическим синдромом (КС) в рамках как физиологически наступившей, так и хирургической менопаузы на фоне приема менопаузальной гормональной терапии (МГТ). Интерес к этой группе пациенток обусловлен неуклонным ростом распространенности злокачественных новообразований (ЗНО) женской репродуктивной системы, особенно в фертильном возрасте, требующих применения радикальных хирургических методов лечения. В мире наблюдается тенденция к «омоложению» ЗНО гинекологического профиля, что особенно остро ставит вопрос поддержания качества жизни (КЖ) тех пациенток, для которых планирование семьи, социальное взаимодействие, сексуальное и психологическое благополучие являются приоритетными [2][11][12].

Известно, что обмен магния сопряжен с изменением гормонального профиля. Гипоэстрогенемия в условиях КС сопровождается состоянием дефицита магния (ДМ) [7–20]. Также в рамках систематического анализа продемонстрировано, что эстрогенсодержащие препараты, включая МГТ, негативно влияют на обмен магния и пиридоксина, приводя к их дефициту, и часть побочных эффектов таких препаратов может быть устранена или минимизирована при использовании МГТ на фоне приема органических солей магния в комбинации с пиридоксином [13].

В составе комплексной реабилитации больных данной когорты представляется возможной терапия комбинированными препаратами магния с пиридоксином. Для подтверждения эффективности этого подхода в реабилитации оправдан анализ результатов исследований реальной клинической практики (англ. real world data, RWD) [14–16].

Влияние сопроводительной терапии препаратами магния в когорте пациенток от 18 до 60 лет включительно с верифицированным ДМ изучалось в исследовании MAGYN [17–19]. Участницы в равных пропорциях были распределены на шесть групп: женщины, получающие гормональную контрацепцию; пациентки с предменструальным синдромом; женщины с КС и хирургической менопаузой, не получающие МГТ; женщины с КС и хирургической менопаузой, получающие МГТ; пациентки с остеопорозом; пациентки репродуктивного возраста с другими гормонозависимыми состояниями (эндометриоз, миома матки, альгодисменорея, гиперпластические процессы эндометрия, синдром поликистозных яичников). Включенные в исследование женщины проходили скрининг на наличие ДМ, и в дальнейшем пациентки, у которых был верифицирован недостаток магния, получали корректирующую терапию солями магния (цитрат магния в комбинации с витамином В6) с последующей оценкой эффективности и безопасности препарата.

Ранее нашей группой исследователей уже были представлены обобщенные результаты исследования MAGYN [17–19], а также выполнены субанализы его данных в отдельных когортах пациенток: женщины, получающие гормональную контрацепцию [20]; пациентки с КС и хирургической менопаузой, не получающие МГТ [10]. Однако анализ когорты получающих МГТ пациенток с КС и хирургической менопаузой, включая женщин на этапе восстановления после радикального хирургического лечения онкологических заболеваний репродуктивной системы, до настоящего времени осуществлен не был. Принимая во внимание данные о негативном влиянии МГТ на концентрацию магния и о возможности путем устранения ДМ влиять на КЖ таких женщин, помогая контролировать побочные эффекты МГТ, проведение субанализа этой когорты пациенток представляется актуальным.

Цель – субанализ первичных данных вошедшей в исследование MAGYN группы женщин с КС и хирургической менопаузой, получающих МГТ.

MAGYN – наблюдательное неинтервенционное исследование реальной клинической практики, в котором в числе прочих групп наблюдения была выделена группа пациенток с КС, включая хирургическую менопаузу, получающих МГТ. Женщины проходили амбулаторный прием у акушера-гинеколога, в рамках которого проводился сбор данных с помощью индивидуальной регистрационной карты, дополнительных интервенционных вмешательств не осуществлялось.

Общее число включенных в исследование пациенток составило 9168 женщин из 21 города в 7 регионах Российской Федерации, из которых 1528 участниц относились к группе женщин с КС и хирургической менопаузой, получающих МГТ.

Критерии включения: женщины в возрасте от 18 до 60 лет включительно с КС и хирургической менопаузой, получающие МГТ; пациентки, подписавшие информированное добровольное согласие.

Критерии исключения: возраст менее 18 и более 60 лет; отказ от участия в исследовании.

В дальнейшем из данной когорты проводился отбор пациенток с впервые диагностированным ДМ, которые получали комбинированный препарат цитрата магния с витамином В6 в рамках реальной клинической практики, в продольное исследование с целью оценки эффективности и безопасности терапии. Критериями «невключения» в продольную часть исследования были: отсутствие симптомов ДМ и приема препарата магния, невозможность динамического наблюдения, а также участие в другом клиническом исследовании или регистре.

Для определения числа пациенток с ДМ использовали специальный Опросник для выявления дефицита магния (англ. Magnesium Deficiency Questionnaire, MDQ), включающий характерные симптомы гипомагниемии, каждому из которых присваивалось определенное количество баллов. Общая сумма баллов по тесту 51 и более приравнивалась к высокой вероятности ДМ, от 30 до 50 баллов – к группе риска по ДМ, от 0 до 29 баллов – к отсутствию ДМ. Для верификации недостаточности магния также оценивали биохимический анализ крови. При этом ДМ считали верифицированным при общей сумме по MDQ не менее 30 баллов и/или плазменной концентрации магния не более 0,7 ммоль/л.

Дополнительно анализировали профиль пациенток по следующим параметрам: наличие сопутствующих общесоматических патологий и гинекологических заболеваний, жалобы, получаемая терапия и ее продолжительность, назначенное лечение и данные осмотра, результаты лабораторных (общий, биохимический анализ крови, показатели гормонального профиля) и инструментальных исследований (электрокардиография, ультразвуковое исследование малого таза, денситометрия, компьютерная томография), проведенных не ранее чем за 4 нед до включения в исследование (получали из медицинских амбулаторных карт). У применяющих МГТ пациенток с КС и хирургической менопаузой, имеющих подтвержденный ДМ, определяли степень выраженности симптомов по визуально-аналоговой шкале: от 0 (отсутствие симптома) до 10 (максимально выраженный симптом) баллов.

Для характеристики качества жизни (КЖ) пациенткам предлагалось заполнить Сокращенный опросник качества жизни Всемирной организации здравоохранения (ВОЗКЖ-26, англ. The World Health Organization Quality of Life Brief Version, WHOQOL-BREF).

В поперечную часть исследования каждый врач-исследователь включал 48 пациенток (в т.ч. 8 женщин из группы пациенток с КС и хирургической менопаузой, получающих МГТ). Далее в продольное исследование включали первых 11 последовательно включенных в поперечную часть исследования женщин с выявленным ДМ, по поводу чего они принимали цитрат магния в комбинации с пиридоксином в рамках реальной клинической практики на протяжении 4 нед. После этого участницы проходили динамический контроль наличия ДМ и КЖ посредством определения сывороточного уровня магния, а также повторного заполнения опросников MDQ и ВОЗКЖ-26.

Исследование проводилось в соответствии с принципами Хельсинкской декларации 1964 г. и последующих пересмотров, а также было одобрено Независимым междисциплинарным комитетом по этической экспертизе (НМКЭК) клинических исследований (выписка из протокола № 14 заседания НМКЭК от 23 августа 2013 г.). Все включенные пациентки подписали информированное добровольное согласие на участие в исследовании.

Нормальность распределения данных проверяли с помощью критерия Шапиро–Уилка. Если распределение данных каждой выборки было нормальным, сравнивали равенство дисперсий посредством критерия Левена (англ. Levene’s tеst of Homogeneity of Variance). При выполнении обоих условий использовали t-критерий Стьюдента, в противном случае – непараметрическую альтернативу (Критерий Вилкоксона–Манна–Уитни). Этим же инструментом пользовались для парных сравнений. Качественные переменные сравнивали с помощью критерия χ2 и точного двустороннего критерия Фишера (критический уровень значимости р<0,05).

Из 1528 получающих МГТ пациенток с КС и хирургической менопаузой 796 находились в возрастном диапазоне от 51 до 60 лет (52,1%), 631 – от 41 до 50 лет (32,2%), 101 – от 31 до 40 лет (6,6%). Таким образом, средний возраст в данной когорте составил 49,8±5,7 года. Рассчитанный индекс массы тела (ИМТ) продемонстрировал в среднем наличие избыточной массы тела – ИМТ 27,7±4,3 кг/м2.

Распространенность ДМ оценивалась по опроснику MDQ и в этой группе составила 79,4% (у 26,7% пациенток отмечена средняя степень дефицита, у 52,7% – выраженный дефицит) (рис. 1). Подгруппа женщин с верифицированной недостаточностью магния была сопоставима по показателям возраста и ИМТ с общей группой пациенток с КС и хирургической менопаузой, получающих МГТ.

Основной схемой МГТ, встречающейся в когорте, была комбинация эстрогенов с прогестагенами (1256 участниц; 82,2%), также присутствовала монотерапия эстрогенами (159 пациенток; 10,4%), остальные 7,4% приходились на монотерапию прогестагенами или андрогенами, а также на терапию тканеселективными регуляторами эстрогенных рецепторов (англ. selective tissue estrogenic activity regulator, STEAR) (рис. 2). При этом 68,8% пациенток на момент включения в исследование получали МГТ в непрерывном режиме, 15,9% – в циклическом. Средняя продолжительность приема МГТ-препаратов составила 2,1±1,6 года.

В качестве проявлений КС идентифицировались вегетососудистые, нервно-психические и обменно-трофические нарушения. У женщин с ДМ нервно-психические симптомы встречались достоверно чаще, чем в общей группе (рис. 3). При этом у пациенток с ДМ симптомы средней степени тяжести выявлялись чаще, чем у пациенток без ДМ (19,9% и 14,3% соответственно) (рис. 4).

Анализ наличия сопутствующих патологий показал, что в данной группе пациенток распространенными нозологиями выступали: остеохондроз (42,9%), хронический гастрит и гастродуоденит (28,0%), варикозная болезнь (28,8%), вегетососудистая дистония (26,2%), миопия (25,5%), отоларингологические заболевания (21,4%), артериальная гипертония (18,5%). Были обнаружены следующие статистически значимые различия между группами пациенток с установленным ДМ и без такового: у женщин с магниевой недостаточностью фиксировалась более высокая частота заболеваний вирусными инфекциями – 19,2% против 22,7% (р=0,028), вегетососудистой дистонией – 26,2% против 29,7% (р=0,0466) и остеохондрозом – 42,9% против 46,8% (р=0,0453) (табл. 1).

В большинстве случаев (94,1%) женщины сообщили о беременности в анамнезе, из которых родами завершились 92%, а 8% составили самопроизвольные (665 пациенток) и медицинские (863 пациентки) аборты. Во всей когорте женщин с КС и хирургической менопаузой, получающих МГТ, превалирующими акушерско-гинекологическими патологиями были: климактерический синдром (70,9%), миома матки (26,2%), гинекологические и акушерские операции (21,9%), заболевания шейки матки и вульвы (18,2%), угроза прерывания беременности (15,9%), воспалительные заболевания половых органов (15,0%), нарушения менструальной функции (13,0%). Следует отметить, что подгруппа участниц с ДМ достоверно отличалась от подгруппы без ДМ большей частотой наличия хирургической менопаузы (22,2% против 19%; р=0,0437), КС (74,6% против 70,9%; р=0,0346), диффузной фиброзно-кистозной мастопатии (26,7% против 22,0%; р=0,006) (табл. 2).

Все зафиксированные у пациенток жалобы достоверно чаще и в более выраженной степени наблюдались у подгруппы с ДМ, за исключением таких симптомов, как шум в ушах, чувство удушья, ощущение кома в горле и тремор. Общими для обеих подгрупп жалобами выступали: повышенная утомляемость (53,9%), раздражительность (48,5%), расстройства сна (44,2%), нервозность (41,3%), мышечная слабость (30,3%), частые головные боли (29,7%), состояние хронического стресса (28,7%), тревога (28,0%), судороги (21,6%), ощущение перебоев в сердце (17,9%) (рис. 5).

Перечисленные общие жалобы являются характерными симптомами недостатка магния. По результатам заполнения пациентками опросника MDQ, а также оценки выраженности симптомов ДМ по 10-балльной визуально-аналоговой шкале, у подгруппы участниц с ДМ имели место следующие достоверно более выраженные симптомы: раздражительность (4.9±3.5 против 4.6±3.4 балла в общей группе; р=0,0437), нарушения сна (4.4±2.3 против 4.2±2.3 балла; р=0,0491), боль в спине (3.9±2.0 против 3.7±2.0 балла; р=0,0405) и быстрая утомляемость (4.6±2.3 против 4.4±2.3 балла; р=0,0444). Такая тенденция отразилась и в общей сумме баллов по MDQ – подгруппа с ДМ в среднем имела 36.8±14.5 балла против 43.5±10.5 балла в общей группе (табл. 3).

Биохимический анализ крови был выполнен у 486 из 1528 женщин. Среднее значение концентрации магния в плазме крови составило 0,75±0,26 ммоль/л. При этом значение показателя ≤0,7 ммоль/л имело место у 268 (55,1%) пациенток, ≤0,8 ммоль/л – у 376 (77,4%). Остальные показатели общего анализа крови и биохимические маркеры находились в референсных значениях.

Через 4 нед приема комбинации цитрата магния и пиридоксина использующими МГТ пациентками с КС и хирургической менопаузой у них отмечалось достоверное снижение выраженности ДМ и значительное улучшение КЖ по ВОЗКЖ-26: сумма баллов по MDQ снизилась с 46,0±12,7 до 29,2±15,1 (p<0,001) в совокупности с увеличением плазменной концентрации магния до 0,79±0,23 ммоль/л; повысилась удовлетворенность женщин своим физическим, психологическим и социальным благополучием (с 21,1±4,5 до 26,2±3,5 балла, с 24,8±4,9 до 28,1±4,4 балла и с 9,3±2,7 до 11,0±2,8 соответственно); самовосприятие выросло с 18,2±3,7 до 22,2±3,6 балла; удовлетворенность микросоциальной поддержкой – с 9,3±2,7 до 11,0±2,8 балла (р<0,001).

Группа использующих МГТ пациенток с КС и хирургической менопаузой, включая женщин в периоде восстановления после радикального хирургического вмешательства по поводу онкологических заболеваний репродуктивной сферы, продемонстрировала самую высокую распространенность ДМ (79,4%) среди остальных групп участниц, включенных в исследование MAGYN. Также следует отметить, что эта цифра значительно превышает распространенность ДМ в другом масштабном скрининговом исследовании, включившем 2000 пациентов из 6 регионов России с диагнозами различного профиля: сердечно-сосудистые, гастроэнтерологические заболевания, гематологические патологии, неврологические расстройства, нефрологические дисфункции, урологические, пульмонологические, дерматологические, гинекологические и эндокринологические патологии, а также здоровые добровольцы, проходившие профосмотр. По данным этого исследования, ДМ встречался в 47,8% случаев [7].

Магний привлек внимание исследователей именно в рамках акушерско-гинекологической практики, т.к. по данным мировой литературы, он играет одну из ключевых ролей в патогенезе гормонозависимых состояний у женщин [7][10][13]. Потребности в суточном потреблении магния меняются в течение жизни женщины в соответствии с этапами репродуктивного старения, а также особыми физиологическими состояниями (беременность и грудное вскармливание) [21]. В современном обществе многие женщины получают недостаточное количество магния с пищей, ниже рекомендуемого для подростков и взрослых уровня (240 мг/сут), и имеют впоследствии субклинический ДМ [22]. Распространенность субклинического ДМ варьирует от 2,5% до 15% в общей популяции здоровых женщин, а в возрастном диапазоне от 18 до 22 лет она достигает примерно 20% [23][24].

Примечательно, что превышение оптимального соотношения кальция и магния в рационе (2:1) связано с повышенным риском метаболических, воспалительных и сердечно-сосудистых нарушений [25]. Вероятно, это обусловлено более низким усвоением магния при избыточном потреблении кальция. Было доказано, что гипомагниемия запускает процессы окислительного стресса и воспаления, а также имеет обратную зависимость с уровнем С-реактивного белка (маркера воспаления). Такая связь прослеживается в патогенезе многих гинекологических патологий, включая синдром поликистозных яичников, эндометриоз [26]. В исследовании MAGYN у пациенток с КС и хирургической менопаузой, получающих МГТ, частота сердечно-сосудистых, метаболических и воспалительных патологий была достоверно выше в подгруппе ДМ, что соответствует литературным данным. Так, у женщин с ДМ в сравнении с подгруппой без магниевой недостаточности частота заболеваний вирусными инфекциями составила 19,2% против 22,7%, вегетососудистой дистонией – 26,2% против 29,7%, остеохондрозом – 42,9% против 46,8%. Способность ДМ влиять на эпигенетические механизмы, которые приводят к изменениям гладкой мускулатуры сердечно-сосудистой системы (ССС), повышающим риск неинфекционных заболеваний ССС, показана в различных исследованиях [22].

В рутинной гинекологической практике магний играет общепризнанную роль как в лечении, так и в профилактике [27]. Особую категорию представляют пациентки с КС, включая нефизиологический КС – хирургическую менопаузу, в т.ч. после радикального хирургического лечения ЗНО репродуктивной сферы. В этом состоянии у женщин возникает совокупность синдромов, таких как генитоуринарные расстройства, вульвовагинальная атрофия, вегетативные, сердечно-сосудистые и метаболические нарушения, расстройства психологического и когнитивного спектра и многие другие. Такая перестройка организма связана с изменением гормонального фона в условиях хирургической менопаузы в результате радикального лечения ЗНО. Важно отметить, что хирургическая менопауза вызывает более резкие и выраженные симптомы КС, т.к. в этом случае отсутствует необходимое время для адаптации к новым условиям дефицита эстрогенов, в отличие от постепенного процесса старения женской половой системы [1][28][29].

Все это значительно ухудшает КЖ пациенток [6][30]. В когорте пациенток с КС и хирургической менопаузой, получающих МГТ, был продемонстрирован низкий уровень КЖ, в особенности по следующим параметрам: удовлетворенность женщины своим физическим и психологическим благополучием (21,1±4,5 балла), самовосприятие (18,2±3,7 балла), оценка социального благополучия (24,8±4,9 балла) и удовлетворенность микросоциальной поддержкой (9,3±2,7 балла). Также в исследовании продемонстрировано, что у подгруппы с ДМ более выражены следующие симптомы: раздражительность (4,9±3,5 против 4,6±3,4 балла в общей группе), нарушения сна (4,4±2,3 против 4,2±2,3 балла) и быстрая утомляемость (4,6±2,3 против 4,4±2,3 балла).

Симптомокомплекс КС в значительной степени зависит от уровня циркулирующих эндогенных эстрогенов, однако согласно недавним исследованиям сопроводительная терапия препаратами магния способствует достоверному уменьшению продолжительности и интенсивности этих травмирующих проявлений, а также самих факторов риска развития КС. Пациентки в рамках нашего анализа продемонстрировали схожие с мировыми данными результаты: 4-недельный курс цитрата магния в комбинации с пиридоксином снизил выраженность степени ДМ (сумма баллов по MDQ уменьшилась с 46,0±12,7 до 29,2±15,1 балла в совокупности с увеличением плазменной концентрации магния до 0,79±0,23 ммоль/л) и улучшил показатели удовлетворенности участниц своим физическим, психологическим и социальным благополучием (до 26,2±3,5, 28,1±4,4 и 11,0±2,8 балла соответственно), самовосприятия (до 22,2±3,6 балла), удовлетворенности микросоциальной поддержкой (до 11,0±2,8 балла). Это доказывает значительное влияние терапии препаратами магния на КЖ пациенток с КС и хирургической менопаузой, получающих МГТ. В частности, становится очевидной роль контроля уровня магния в программах реабилитации таких пациенток. Необходимо помнить, что магний в основном содержится в депо организма – внутриклеточный компартмент (40%), кости и зубы (60%) [31]. Это говорит о некотором ограничении данного исследования, т.к. биохимическое исследование крови не представляется оптимальным объективным методом верификации ДМ.

Большое значение в ведении пациенток с КС и хирургической менопаузой, включая женщин после радикального оперативного лечения ЗНО репродуктивной сферы, имеет комплексная реабилитация. Восстановительные мероприятия, разработанные и проводимые мультидисциплинарной командой специалистов, направлены на возвращение хорошего КЖ и поддержание психологического и эмоционального благополучия. Слаженная работа гинекологов, реабилитологов, психологов, физиотерапевтов, гастроэнтерологов и других специалистов позволит реализовать максимально комфортный и эффективный путь реабилитации женщин с КС.

Согласно литературным источникам наличие КС ассоциировано с высоким риском развития депрессии. При этом имеет значение не абсолютная концентрация эстрогенов, а скорость снижения их уровня – поэтому при хирургической менопаузе более вероятно развитие депрессивных состояний [6]. Кроме того, по результатам Национального исследования здоровья и питания (англ. National Health and Nutrition Examination Survey) 2007–2014 гг., включившего 17 730 взрослых американцев, была выявлена обратная корреляция между потреблением магния с пищей и риском депрессии [32]. В наблюдательном исследовании женщин постменопаузального периода M. Szkup et al. отметили, что самые низкие уровни магния фиксировались у женщин с депрессивными расстройствами, а самые высокие плазменные концентрации – у участниц без симптомов психологических аффективных нарушений [33]. Недавний систематический обзор продемонстрировал результаты, достоверно отражающие участие магния в патогенетических звеньях нарушений настроения. Авторы сообщили о положительном влиянии терапии соединениями магния на снижение симптомов депрессии [34]. При активации стресса, эмоциональной дезадаптации главным образом задействуется глутаматергическая система и рецепторы N-метил-D-аспартата (англ. N-methyl-DAspartate, NMDA) центральной нервной системы. В состоянии покоя NMDA-рецептор закрыт универсальным природным стабилизатором – ионом магния. В условиях ДМ канал становится открытым и, как следствие, активизированным, что в сочетании с открытием кальциевых каналов приводит к повреждению нейрональных структур и нарушению функций нервной ткани.

Необходимость включения в программы реабилитации женщин после радикального лечения ЗНО репродуктивной сферы контроля уровня магния и восполнения его дефицита не вызывает сомнений. Однако следует предпринять более целенаправленные и пролонгированные исследования, поскольку в рамках MAGYN не была выделена группа таких женщин и продолжительность наблюдения составила 1 мес, что также относится к ограничениям данного исследования.

В проведенном исследовании охарактеризован профиль пациенток с КС и хирургической менопаузой, получающих МГТ, оценены распространенность ДМ и его связь со степенью проявлений КС. Продемонстрировано положительное влияние 4-недельного курса цитрата магния с пиридоксином на показатели КЖ пациенток. Таким образом, обосновано включение препаратов магния в программу реабилитационных мероприятий пациенток с КС, включая хирургическую менопаузу, использующих МГТ, которое представляется целесообразным и эффективным.

Сопроводительная терапия препаратами магния в комплексе с пиридоксином помогает процессу восстановления женщин с КС и хирургической менопаузой, позитивно влияя на сферу психоэмоциональных расстройств, вегетативных и сердечно-сосудистых патологий в условиях гормонального дисбаланса, помогая контролировать побочные эффекты МГТ. Именно мультимодальный подход к реабилитации пациенток после радикального лечения ЗНО репродуктивной системы выступает эффективным инструментом в улучшении КЖ данной категории больных.