Сердечно-сосудистые заболевания являются лидирующей причиной смертности во всем мире, неуклонно увеличиваются показатели заболеваемости, инвалидизации и число летальных исходов от данных патологий. Болезни системы кровообращения (БСК) – ведущая причина смертности взрослого населения Российской Федерации (РФ). По состоянию на 2018 г. на них приходилось 43,6% от общего числа смертельных исходов, при этом на инфаркт миокарда (ИМ) – 6,5% [1].

Возникновению ИМ предшествует тромбоз коронарных артерий различной степени выраженности, локализующийся на месте разрыва атеросклеротической бляшки или повреждения эндотелия. Медикаментозное лечение включает использование антиагрегантной терапии в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) для пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST и пероральных антикоагулянтов в сочетании с антиагрегантами для пациентов с ИМ и фибрилляцией предсердий (ФП) [1]. Антитромботическая терапия в комбинации с АСК проводится больным до чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) или во время него с последующим применением в течение 12 мес при отсутствии противопоказаний или повышенного риска возникновения любых кровотечений. Антиагрегантная терапия включает тикагрелор в комбинации с АСК и клопидогрел в комбинации с АСК [2]. Для лечения пациентов с ИМ после ЧКВ при возникновении ФП показан прием новых оральных антикоагулянтов (НОАК) в сочетании с клопидогрелом [2].

Вместе с тем наличие нескольких опций терапии пациентов с ОКС, а также пациентов с ФП, подвергшихся ЧКВ, в условиях ограниченного бюджета здравоохранения обусловливает необходимость проведения сравнительной клинико-экономической оценки применения антитромботической терапии.

Цель – провести оценку клинико-экономической целесообразности применения тикагрелора в комбинации с АСК в сравнении с клопидогрелом в комбинации с АСК у пациентов с ОКС, включая как подвергшихся, так и не подвергшихся ЧКВ или аортокоронарному шунтированию (АКШ), а также НОАК в комбинации с клопидогрелом в сравнении с варфарином в комбинации с клопидогрелом и АСК у пациентов с ФП, подвергшихся ЧКВ; выявить влияние вышеперечисленных стратегий антитромботической терапии на целевые показатели государственной программы РФ «Развитие здравоохранения» и федерального проекта «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями».

Проведение клинико-экономического исследования (КЭИ) у пациентов с ОКС, перенесших или не перенесших ЧКВ или АКШ, сопровождалось созданием модели, которая включала методы дерева решений, модели Маркова, анализ затрат и клинической эффективности по выбранному критерию эффективности: количество лет жизни с поправкой на качество (англ. quality-adjusted life year, QALY). Для проведения КЭИ у пациентов с ФП, подвергшихся ЧКВ, была разработана математическая модель учета затрат на одного пациента.

Клинико-экономическая оценка лечения пациентов с ОКС, подвергшихся или не подвергшихся ЧКВ или АКШ, включала две стратегии терапии: тикагрелор + АСК и клопидогрел + АСК. Для клинико-экономической оценки лечения больных с ФП, подвергшихся ЧКВ, рассматривали четыре стратегии антитромботической терапии: комбинации дабигатрана этексилат + клопидогрел, ривароксабан + клопидогрел, апиксабан + клопидогрел, а также варфарин + клопидогрел + АСК. Последняя комбинация являлась терапией сравнения для трех остальных схем терапии.

Данные о клинической эффективности, обосновывающие выбор дизайна клинико-экономического исследования / Clinical efficacy data justifying the choice of clinical and economic study design

В связи с тем что выбор дизайна КЭИ обусловлен данными клинической эффективности, был проведен систематический обзор научной литературы о применении схем тикагрелор + АСК и клопидогрел + АСК у пациентов с ОКС, а также НОАК + клопидогрел у пациентов с ФП, подвергшихся ЧКВ.

Вывод о наличии статистически значимых различий между сравниваемыми стратегиями терапии у пациентов с ОКС, подвергшихся или не подвергшихся ЧКВ или АКШ, сделан на основании рандомизированного клинического исследования (РКИ) L. Wallentin et al. (2009 г.) [3]. В качестве первичного критерия эффективности, подтверждающего наличие статистически значимых различий между оцениваемыми стратегиями, был выбран составной критерий, отражающий частоту смерти по причине возникновения сердечно-сосудистых событий (ССС), ИМ или инсульта. В отношении данного критерия отмечены статистически достоверные различия между тикагрелором в комбинации с АСК по сравнению с клопидогрелом в комбинации с АСК (отношение угроз (ОУ) 0,84; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,77– 0,92; р<0,001) [3].

На основании результатов данного исследования в качестве метода оценки экономической целесообразности применения тикагрелора в комбинации с АСК по сравнению с клопидогрелом в комбинации с АСК у пациентов с ОКС был выбран анализ «затраты–полезность».

Клинические исследования, в которых изучалась эффективность комбинаций лекарственных препаратов (ЛП), включающих дабигатрана этексилат, ривароксабан и апиксабан, по сравнению с комбинацией, включающей варфарин, продемонстрировали отсутствие статистически значимых различий в эффективности.

РКИ C.P. Cannon et al. (2017 г.) [4] показало отсутствие статистически значимых различий в эффективности между схемой лекарственной терапии, включающей дабигатрана этексилат, и схемой, включающей варфарин, по следующим критериям:

Исследование C.M. Gibson et al. (2016 г.) [5] продемонстрировало отсутствие статистически значимых различий в эффективности между схемой лекарственной терапии, содержащей ривароксабан, и схемой, содержащей варфарин, по следующим критериям:

R.D. Lopes et al. (2019 г.) [6] не обнаружили статистически значимых различий в эффективности между схемой лекарственной терапии, включающей апиксабан, и схемой, включающей варфарин, по следующим критериям:

Таким образом, для проведения клинико-экономического анализа НОАК в комбинации с клопидогрелом был выбран анализ минимизации затрат.

Оценка применения схем тикагрелор + АСК и клопидогрел + АСК выполнена с учетом основных состояний, в которые могли переходить пациенты с ОКС. Построено дерево решений в 1-й год моделирования, а начиная со 2-го года и далее использована модель Маркова (общий временной горизонт исследования – 5 лет). Структура дерева решений и модели Маркова отражена на рисунке 1.

Структура модели, а также ее входные данные определены, основываясь на зарубежных КЭИ применения тикагрелора в комбинации с АСК и клопидогрела в комбинации с АСК у пациентов с ОКС, подвергшихся и не подвергшихся ЧКВ или АКШ: E. Nikolic et al. (2013 г.) [7], U. Theidel et al. (2013 г.) [8], S. Yamwong et al. (2014 г.) [9]. В дереве решений пациенты с ОКС могли переходить в следующие состояния: отсутствие ССС, инфаркт миокарда, а также смерть от других причин и смерть от ССС. Далее пациенты из состояний, определенных деревом решений, могли переходить в состояния здоровья, определенные моделью Маркова, которые включали: отсутствие ССС, инфаркт миокарда, постинфарктное состояние, смерть после ССС, а также смерть от других причин. Длина одного цикла определена согласно проведенным ранее зарубежным экономическим оценкам и составила 1 год [7–9]. Вероятности переходов в дереве решений и модели Маркова были самостоятельно рассчитаны на основании данных РКИ L. Wallentin et al. (2009 г.) [3] и методики, использованной при проведении экономической оценки в трех указанных выше исследованиях [7–9] для состояний, представленных на рисунке 1. Вероятности переходов пациентов в состояние смерти от ССС, а также смерти по другим причинам были рассчитаны с учетом риска смерти в РФ.

В качестве метода оценки применения комбинации тикагрелор + АСК по сравнению с комбинацией клопидогрел + АСК использован анализ «затраты–полезность». Полученные результаты свидетельствуют о наибольшей эффективности и наибольших затратах одной из стратегий терапии пациентов с ОКС, ввиду чего их представление выполнено с применением основного критерия, определяющего затратную эффективность оцениваемых стратегий терапии, – инкрементного показателя «затраты–эффективность» (англ. incremental cost-effectiveness ratio, ICER), выраженного как стоимость дополнительной единицы эффекта. Расчет проведен по следующей формуле:

ICER = (Ст – Ск) / (Ет – Ек) ,

где Ст – сумма затрат на терапию тикагрелором в комбинации с АСК (руб.); Ск – сумма затрат на терапию клопидогрелом в комбинации с АСК (руб.); Ет – эффективность тикагрелора в комбинации с АСК; Ек – эффективность клопидогрела в комбинации с АСК. При выполнении КЭИ был использован временной горизонт 5 лет. Ставка дисконтирования составила 5% в год.

Оценку применения НОАК в комбинации с клопидогрелом в рамках анализа минимизации затрат проводили по формуле:

Δ Cost = Cost1 – Cost2 ,

где Cost1 – медицинские затраты при использовании схемы, включающей НОАК; Cost2 – медицинские затраты при использовании схемы, включающей варфарин.

В рамках КЭИ НОАК в комбинации с клопидогрелом учитывали затраты на одного пациента. Временной горизонт составил 1 год.

Интерпретацию результатов клинико-экономического анализа осуществляли путем сравнения полученного значения показателя ICER с порогом готовности платить за единицу добавленного эффекта, при превышении которого технология не может рассматриваться как клинико-экономически эффективная. Порог готовности платить был принят равным трехкратному валовому внутреннему продукту (ВВП) на душу населения РФ, составлявшему в 2020 г. 2 235 201 руб. [10].

Для оценки качества жизни пациентов с ОКС проведен обзор опубликованных данных о показателях полезности для состояний, использованных в дереве решений и модели Маркова, в результате которого найдены значения показателя полезности, соответствующие проводимой оценке применения комбинаций тикагрелор + АСК и клопидогрел + АСК для пациентов с ОКС, в работе E. Nikolic et al. (2013 г.) [7]. Кроме того, в модели использованы значения снижения полезности для больных с ОКС после ИМ. Значения показателей полезности для пациентов с ОКС представлены в таблице 1. Для состояний смерти после ССС и смерти по другим причинам полезность составила 0.

При проведении расчета затрат были учтены только прямые медицинские затраты. Структура затрат в рамках КЭИ тикагрелора в комбинации с АСК отображена на рисунке 2. Схема затрат в рамках КЭИ НОАК в сочетании с клопидогрелом представлена на рисунке 3.

Расчет стоимости фармакотерапии был выполнен с учетом состояния, в которое переходит пациент. В дереве решений для больных с ОКС, находящихся в состоянии отсутствия ССС и ИМ, дозирование тикагрелора составляло 180 мг ежедневно, клопидогрела – 75 мг, что соответствовало инструкциям по медицинскому применению ЛП [11]. Суточная доза АСК, применяемой в комбинации с тикагрелором и клопидогрелом, составила 325 мг. Для пациентов с ОКС, находящихся в состоянии ИМ и постинфарктном состоянии в модели Маркова, режим дозирования АСК предусматривал прием 325 мг препарата ежедневно.

Согласно инструкциям по медицинскому применению дабигатрана этексилат назначается в дозе 300 мг/сут, ривароксабан – 20 мг/сут, апиксабан – 10 мг/сут, клопидогрел – 75 мг/сут, варфарин – 5 мг/сут, АСК – 325 мг/сут.

Учитывая, что все исследуемые стратегии терапии включены в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, источником стоимости ЛП являлся Государственный реестр предельных отпускных цен [12]. Кроме того, при проведении расчетов был учтен налог на добавленную стоимость – 10%. Расчеты стоимости фармакотерапии выполнены в соответствии с формулой:

СФТ = СЕИЛП × СДЛП × ДТЛП ,

где СФТ – затраты на фармакотерапию (руб. в год); СЕИЛП – стоимость 1 мг ЛП (руб.); СДЛП – суточная доза ЛП (мг); ДТЛП – длительность терапии ЛП (сут).

Стоимость госпитализации была учтена для нескольких состояний в модели тикагрелора в комбинации с АСК: ИМ, а также смерть от ССС для дерева решений; ИМ и постинфарктное состояние, а также смерть от ССС для модели Маркова. Также стоимость госпитализации была учтена для модели НОАК.

В дереве решений для состояний ИМ, а также смерти от ССС госпитализация включала стоимость вызова скорой медицинской помощи (СМП), а также стоимость круглосуточного стационара (КС) для пациентов с ИМ. Такие состояния здоровья, как ИМ, а также смерть от ССС, в модели Маркова тоже включают стоимость вызова СМП и стоимость КС для больных с ИМ. Для постинфарктного состояния в модели Маркова расчет стоимости госпитализации содержал только стоимость КС для пациентов с ИМ, что было принято в качестве допущения. Стоимость состояния смерти от других причин включала только стоимость вызова СМП.

При расчете стоимости госпитализации при ИМ учитывали средний норматив финансовых затрат на один случай вызова СМП, а также госпитализации в рамках КС в соответствии с Программой государственных гарантий (ПГГ) бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2022 г. [13], которые составили 2 884,70 и 39 385,00 руб. соответственно. Наименования, коды клинико-статистических групп (КСГ) и коэффициенты относительной затратоемкости (КЗ), использованные для расчета затрат на оказание специализированной медицинской помощи в КС, представлены в таблице 2.

Расчет затрат на госпитализацию по причине возникновения ИМ выполнен в соответствии с формулой:

Сг = СНЛП × КЗ × 0,65 ,

где Сг – затраты на госпитализацию по причине инфаркта (руб.); СНЛП – норматив финансовых затрат на 1 случай госпитализации в соответствии с ПГГ в выбранном сегменте медицинской помощи (руб.); КЗ – коэффициент относительной затратоемкости; 0,65 – нижняя граница допустимой величины базовой ставки по ПГГ.

Кроме стоимости фармакотерапии, а также госпитализации в КЭИ были учтены затраты на хирургическое вмешательство у пациентов с ОКС, включающие ЧКВ или АКШ при ИМ, а также затраты на проведение ЧКВ у пациентов с ФП. Хирургические вмешательства в отечественной системе здравоохранения могут выполняться в рамках обязательного медицинского страхования (ОМС) по КСГ или высокотехнологичной медицинской помощи (ВМП). В модели затраты на хирургические вмешательства были учтены для состояний ИМ, а также смерти от ССС как для дерева решений, так и для модели Маркова.

Как было указано ранее, стоимость хирургического вмешательства в рамках ОМС по КСГ определена в соответствии с ПГГ на 2022 г. (39 385,00 руб. – базовая ставка) [13]. Наименование, код КСГ и КЗ, использованные для расчета затрат на ЧКВ или АКШ в КС, представлены в таблице 2.

Стоимость хирургических вмешательств по ВМП была определена в соответствии с ПГГ на 2022 г. и представляла собой рассчитанную среднюю стоимость оказания хирургических услуг. Следует отметить, что расчет средней стоимости оказания хирургических услуг был обусловлен определенной для проведения КЭИ популяцией пациентов, клинические характеристики которой включены в различные тарифы ВМП. Кроме того, АКШ не входит в перечень хирургических вмешательств, оказываемых по ВМП, ввиду чего по ВМП были учтены затраты только относительно применения ЧКВ [13].

При расчете затрат в соответствии с экспертным мнением было учтено допущение о распределении пациентов с ОКС, которым может быть назначено ЧКВ по ВМП и КСГ или АКШ по КСГ (табл. 3). Количество пациентов, которым назначается хирургическое вмешательство, определено на основании данных государственной статистики о доле лиц, бесплатно получающих необходимые ЛП в амбулаторных условиях ввиду перенесенных заболеваний (ИМ), а также выполненных хирургических манипуляций (АКШ, ангиопластика коронарных артерий со стентированием, катетерная аблация по поводу сердечно-сосудистых заболеваний).

Для изучения влияния изменения входящих параметров на результаты исследования выполнен детерминистический однофакторный анализ чувствительности. В качестве изменяемых параметров выступала стоимость 1 мг сравниваемых ЛП и показателей полезности, которые варьировали в пределах ±20%.

В исследовании проведена фармакоэкономическая оценка применения тикагрелора в комбинации с АСК в сравнении с клопидогрелом в комбинации с АСК у пациентов с ОКС, перенесших или не перенесших ЧКВ или АКШ. Результаты отражены в таблице 4. Как видно из полученных данных, применение схемы тикагрелор + АСК по сравнению со схемой клопидогрел + АСК характеризуется большей эффективностью и большими затратами, что потребовало расчета ICER для определения затратной эффективности исследуемых вмешательств.

Таким образом, применение тикагрелора в комбинации с АСК у пациентов с ОКС, подвергшихся или не подвергшихся ЧКВ или АКШ и перенесших ИМ за 5 лет моделирования, по сравнению с клопидогрелом в комбинации с АСК характеризуется значением ICER за 1 QALY, равным 605 199 руб. с учетом дисконтирования.

Проведен анализ затрат при использовании схем антитромботической терапии у пациентов с ФП. Результаты анализа минимизации затрат с учетом затрат на лекарственную терапию, а также других медицинских затрат представлены в таблице 5. Следует отметить, что во всех случаях схема лекарственной терапии, содержащая варфарин, оказывалась менее затратной, чем схемы, содержащие НОАК.

Анализ чувствительности показал устойчивость результатов КЭИ при изменении таких параметров, как стоимость 1 мг тикагрелора (0,83 руб. с учетом 10% налога на добавленную стоимость (НДС)) и клопидогрела (0,28 руб. с учетом 10% НДС), а также при изменении значений показателей полезности.

Кроме того, выявлена высокая устойчивость результатов КЭИ: даже при максимально заложенном удорожании варфарина и АСК и максимально заложенном удешевлении дабигатрана этексилата, ривароксабана и апиксабана затраты на трехкомпонентную схему терапии (варфарин + клопидогрел + АСК) ниже затрат на двухкомпонентные схемы.

Оценка влияния применения тикагрелора или клопидогрела в комбинации с ацетилсалициловой кислотой на показатели смертности / Evaluation of the effect of ticagrelor or clopidogrel in combination with acetylsalicylic acid on mortality rates

Кроме проведенного КЭИ, посвященного оценке применения комбинаций тикагрелор + АСК и клопидогрел + АСК у пациентов с ОКС (ИМ и нестабильной стенокардией), подвергшихся или не подвергшихся ЧКВ или АКШ, был выполнен анализ возможного влияния стратегий терапии на следующие показатели:

Оценку проводили с использованием разработанной математической модели, на основании которой было определено количество смертей при обеих стратегиях терапии в расчете на общее число пациентов с ОКС, поступивших с стационары, за вычетом пациентов, которым был выполнен тромболизис, выявленное в РФ за 2021 г. (365 814 чел.)1. В результате моделирования исходов общее количество случаев смерти от сердечно-сосудистых причин в группе терапии тикагрелором в комбинации с АСК за 1-й год составило 13 836, за 5 лет – 18 845, в группе терапии клопидогрелом в комбинации с АСК – 17 403 и 22 910 соответственно. Разница между двумя стратегиями терапии составила 3567 случаев за первый год моделирования и 4065 – за 5 лет. Относительный показатель снижения смертности при использовании стратегии терапии, включающей тикагрелор, у всех пациентов с ИМ и нестабильной стенокардией составил 2,45 случая на 100 тыс. населения за 1-й год и 2,79 случая на 100 тыс населения за 5 лет моделирования. Результаты расчетов представлены в таблице 6.

Также определен потенциальный вклад применения тикагрелора в комбинации с АСК по сравнению с клопидогрелом в комбинации с АСК в достижение целевого показателя «снижение смертности от БСК» в 2023 г. за счет совершенствования оказания медицинской помощи. Результаты расчетов отражены в таблице 7.

Необходимо отметить, что полученные результаты следует интерпретировать с учетом нескольких ограничений исследования.

При расчете стоимости хирургических вмешательств по ВМП, включающих ЧКВ, оказанные по поводу перенесенного ИМ, использовано среднее значение норматива финансовых затрат ввиду отсутствия конкретных характеристик пациентов с ОКС. Расчет стоимости хирургических вмешательств по КСГ и ВМП выполнен с учетом долей больных, которым назначено хирургическое вмешательство по поводу ИМ, определенных в соответствии с экспертным мнением (доля пациентов, которым после перенесенного ИМ назначено АКШ по КСГ, составила 0,13%, ЧКВ по КСГ – 1,19%, ЧКВ по ВМП – 98,69%). При расчете затрат на пациентов с ОКС, находящихся в состоянии ИМ, инсульта, а также смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, сделано допущение о том, что в 66,6% случаев больным оказано хирургическое вмешательство. Это обосновано данными государственной статистики о доле лиц, бесплатно получающих необходимые ЛП в амбулаторных условиях ввиду перенесенных заболеваний (острое нарушение мозгового кровообращения, ИМ), а также выполненных хирургических манипуляций (АКШ, ангиопластика коронарных артерий со стентированием, катетерная аблация по поводу сердечно-сосудистых заболеваний). Стоимость лечения оставшихся 33,4% пациентов соответствовала размеру затрат на один законченный случай лечения в условиях КС по поводу ИМ и ишемического инсульта (без выполнения ЧКВ и АКШ при ИМ).

Следует дополнительно указать, что при оценке влияния применения сравниваемых стратегий терапии у пациентов с ОКС на показатели смертности предполагался перевод 100% популяции больных с ИМ и нестабильной стенокардией со стратегии лечения, включающей клопидогрел и АСК, на стратегию с применением тикагрелора и АСК. Расчеты выполнены с учетом уровня приверженности пациентов назначенной лекарственной терапии, соответствующего таковому в РКИ.

По результатам проведенного КЭИ с использованием дерева решений, а также модели Маркова у взрослых пациентов с ОКС, подвергшихся или не подвергшихся ЧКВ или АКШ, перенесших в рамках моделирования только ИМ, ICER за QALY при применении тикагрелора в комбинации с АСК по сравнению с клопидогрелом в комбинации с АСК составил 605 199 руб. за 5 лет с учетом дисконтирования. Полученные показатели ниже порога готовности платить для РФ, определенного как трехкратное значение ВВП на душу населения и равное 2 235 201 руб. по состоянию на 2019 г.

Использование стратегии терапии, включающей тикагрелор в сочетании с АСК, на целевые показатели государственной программы РФ «Развитие здравоохранения» и федерального проекта «Борьба с сердечно-сосудистыми заболеваниями» потенциально позволит снизить показатель смертности от ИМ и сердечно-сосудистых причин на 2,45 случая на 100 тыс. населения в год при условии перевода 100% пациентов с ИМ и нестабильной стенокардией в РФ со схемы терапии клопидогрел + АСК на схему тикагрелор + АСК. Кроме того, был определен возможный вклад применения тикагрелора в комбинации с АСК по сравнению с клопидогрелом в комбинации с АСК у больных с ОКС в достижение целевого показателя снижения смертности от БСК к 2023 г. – 6,48%.

Исходя из полученных результатов, можно сделать вывод, что применение схем лекарственной терапии, включающих дабигатрана этексилат, ривароксабан или апиксабан, в сравнении со схемой, содержащей варфарин, во всех оцениваемых сценариях приводит к увеличению затрат.

Ввиду отсутствия статистически значимых различий между сравниваемыми схемами терапии по показателям «смерть от сердечно-сосудистых причин», «смерть от любых причин» можно предположить, что перевод пациентов с трехкомпонентной схемы терапии (включающей варфарин) на двухкомпонентные (включающие дабигатрана этексилат, ривароксабан или апиксабан) не повлияет на значения показателей смертности от ИМ и БСК.

1. ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр кардиологии им. академика Е.И. Чазова» Минздрава России. Отчет статистического наблюдения пациентов с ишемической болезнью сердца за 2021 г.