Диабетическая нефропатия (ДН) – это специфическое поражение почек при сахарном диабете, которое сопровождается формированием узелкового гломерулосклероза и в итоге приводит к развитию терминальной почечной недостаточности, требующей проведения заместительной почечной терапии: диализа, трансплантации [1]. По данным Федерального регистра сахарного диабета по состоянию на 2021 г. ДН и хроническая болезнь почек (ХБП) были зарегистрированы у 18,5% больных сахарным диабетом 2-го типа (СД2) [2]. ХБП остается ведущим микрососудистым осложнением у пациентов с сахарным диабетом [3]; подобная коморбидность является основной причиной потребности в экстракорпоральной заместительной почечной терапии [4]. Терминальная стадия ХБП в 2020 г. являлась причиной 2% смертей среди больных СД2 [3].

В текущей версии клинических рекомендаций по лечению сахарного диабета 2-го типа у взрослых в качестве терапевтических опций для больных СД2+ДН рекомендовано применение ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГЛТ-2) или агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1) для снижения риска прогрессирования ХБП и кардиоваскулярных событий [1]. При этом напрямую такое показание (терапия СД2 у пациентов с ДН для снижения риска терминальной стадии хронической почечной недостаточности, смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и госпитализации по поводу сердечной недостаточности) определено только в инструкции по применению канаглифлозина [5].

Канаглифлозин (препарат класса иНГЛТ-2), ингибируя НГЛТ-2 в проксимальных почечных канальцах S1/S2, способствует уменьшению реабсорбции отфильтрованной глюкозы в почках, тем самым увеличивая выведение глюкозы с мочой в количестве 77 и 119 г/сут при дозировках 100 и 300 мг соответственно. Отличительной особенностью препарата по сравнению с другими представителями класса иНГЛТ-2 является его способность умеренно ингибировать НГЛТ-1 в тонком кишечнике и почках [6].

В рамках рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) CREDENCE было показано статистически значимое превосходство канаглифлозина по сравнению с плацебо по комбинированным критериям функции почек и их отдельным компонентам (табл. 1) у пациентов с СД2+ДН (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) на уровне 30–90 мл/мин/1,73 м2, отношение «альбумин/ креатинин» в моче на уровне 300–5000 мг/сут) [7]. Так, отношение угроз наступления терминальной стадии ХБП при использовании канаглифлозина по сравнению с плацебо составило 0,68 (95% доверительный интервал 0,54–0,86).

В исследовании M. Durkin и J. Blais (2021 г.) [8] результаты РКИ CREDENCE в части динамики показателя СКФ для двух групп пациентов (находящихся на терапии канаглифлозином в режиме дозирования 100 мг ежедневно или получающих плацебо) были экстраполированы на более длительный срок для оценки времени до возникновения потребности в диализе (снижения СКФ до 10 мл/мин/1,73 м2 и ниже). В соответствии с полученными результатами у больных, находившихся на терапии канаглифлозином, СКФ достигала критического уровня, сигнализирующего о необходимости начала диализа, через 22,85 года (274 мес терапии), в то время как у пациентов, получавших плацебо, – через 9,9 года (119 мес терапии).

В настоящее время канаглифлозин не включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, однако присутствует в государственных закупках для лечения больных СД2. Вместе с тем текущие закупки не позволяют полностью гарантировать доступность данного лекарственного средства (а также иных препаратов классов иНГЛТ-2 и арГПП-1) для пациентов, имеющих соответствующие показания. В то же время показанный в РКИ CREDENCE нефропротективный эффект канаглифлозина, а также отличительные особенности его фармакодинамики позволяют использовать препарат для решения широкого круга задач в лечении СД2 в условиях реальной клинической практики [7]. Таким образом, увеличение доли канаглифлозина в составе государственных закупок представляется целесообразным.

Цель – проведение долгосрочной оценки влияния на бюджет применения препарата канаглифлозин для лечения СД2 у взрослых пациентов с наличием ДН с позиции систем здравоохранения субъектов Российской Федерации.

Согласно инструкции по медицинскому применению [5] канаглифлозин имеет три показания:

В настоящем исследовании рассматривается третье показание. Таким образом, целевой популяцией пациентов являются взрослые больные СД2 с ДН. В силу того что большая часть таких пациентов в текущей практике не получают препараты классов иНГЛТ-2 и арГПП-1, а также по причине наличия результатов анализа долгосрочной динамики СКФ для канаглифлозина в сравнении с плацебо, в качестве препарата сравнения в исследовании выбрано отсутствие нефропротективной лекарственной терапии (плацебо).

Для проведения анализа влияния на бюджет была разработана математическая модель, описывающая прогрессирование ДН у пациентов с СД2 при применении следующих вариантов терапии:

канаглифлозин 100 мг 1 раз в сутки + диализ по достижении уровня СКФ 10 мл/мин/1,73 м2 и ниже (далее – вариант «Канаглифлозин»); отсутствие нефропротективной лекарственной терапии + диализ по достижении уровня СКФ 10 мл/мин/1,73 м2 и ниже (далее – вариант «Плацебо»). Режим применения канаглифлозина соответствовал указанному в инструкции по медицинскому применению (одному из возможных вариантов) и использованному в исследовании M. Durkin и J. Blais (2021 г.) [8]: 100 мг 1 раз в сутки перорально длительно. Согласно клиническим рекомендациям по лечению пациентов с ХБП 5-й стадии методами гемодиализа и гемодиафильтрации, разработанным Ассоциацией нефрологов, Российским диализным обществом и Столичной ассоциацией врачей нефрологов [9], развитие симптомов, свидетельствующих о необходимости начала диализа, как правило, начинается при уровне СКФ около 5–10 мл/мин/1,73 м2, поэтому пороговым значением для начала диализа у пациентов, как и в работе [8], был выбран уровень СКФ 10 мл/мин/1,73 м2.

Состояния, в которых последовательно могут находиться пациенты, представлены на рисунке 1.

Временной горизонт анализа был принят равным периоду до конца жизни пациентов (поскольку в РКИ CREDENCE средний возраст больных составил 63 года [7], период моделирования рассчитан как 100 – 63 = 37 лет, или 444 мес), длительность одного цикла моделирования – 1 мес. При этом учитывалось выбытие пациентов с терапии вследствие смерти.

Показатели вероятности смерти для больных обеих групп определены на основании экстраполяции соответствующих кривых из РКИ CREDENCE [7] (с использованием распределения Вейбулла, выбранного на основании визуального анализа полученных данных1). Для корректного учета времени пребывания пациентов в стабильном состоянии и на диализе использована поправка на половину одного цикла. Доля пациентов, находящихся в соответствующем состоянии в среднем за период i, определялась как средняя между долей пациентов, находившихся в соответствующем состоянии в периоды i–1 и i:

(1)

где % Xij – доля пациентов, находящихся в стабильном состоянии (S) или на диализе (D) в среднем за период i при использовании варианта j, Xij – доля пациентов, находящихся в стабильном состоянии или на диализе на момент окончания периода i при выборе варианта терапии j.

В модели учитывались расходы на лекарственную терапию, а также на проведение диализа. Все затраты оценивались в расчете на одного пациента с позиции российского здравоохранения в 2022 г. и дисконтировались по ставке 5% годовых в соответствии с рекомендациями ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России [10].

Затраты на лекарственную терапию определяли на основании средних цен государственных закупок канаглифлозина в дозировке 100 мг в 2021 г. (по данным IQVIA) за счет средств фонда обязательного медицинского страхования (ОМС), региональной программы лекарственного обеспечения, федеральной программы обеспечения необходимыми лекарственными средствами: 2 656,11 руб. за упаковку 100 мг № 30 (2 921,73 руб. с налогом на добавленную стоимость).

Расчет стоимости диализа осуществляли с использованием модели клинико-статистических групп (КСГ), предусмотренной Методическими рекомендациями по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования на 2022 г. [11]. В отсутствие данных о фактическом распределении пациентов между условиями оказания помощи предполагали, что диализ проводится в 100% случаев в условиях дневного стационара (ДС). Коэффициент затратоемкости (КЗ) госпитализации в ДС, использованный в расчетах, составлял 0,45 (КСГ ds36.011 Оказание услуг диализа).

Для расчета стоимости одной процедуры диализа КЗ умножали на базовую ставку госпитализации в ДС. При этом в базовом сценарии модели предполагалось, что фактическая ставка госпитализации в ДС равна 60% от среднего норматива затрат на один случай госпитализации за счет средств ОМС (т.е. 14 331,54 руб.) [12]. Таким образом, стоимость одного сеанса диализа предполагалась равной 6449,19 руб.

Частота проведения диализа определена согласно клиническим рекомендациям [9]: не менее 3 раз в неделю, что соответствует 13,04 сеанса в месяц.

Согласно статистическим материалам Федерального регистра сахарного диабета [2] по состоянию на 2021 г. в России на учете состояли 4 497 893 взрослых с зарегистрированным диагнозом СД2, распространенность ХБП и ДН среди больных СД2 составляла 18,5%.

На следующем этапе оценивали долю больных СД2+ДН, которые в соответствии с современными клиническими рекомендациями [1] и стандартом оказания медицинской помощи взрослым при СД2 [13] должны получать терапию препаратами классов арГПП-1 и иНГЛТ-2, но в текущей практике ее не получают вследствие недостаточного объема закупок. В соответствии с клиническими рекомендациями по лечению СД2 у взрослых [1] препараты данных классов, в первую очередь, показаны больным со значимыми коморбидностями – ДН или диагностированным ССЗ. Согласно материалам Федерального регистра сахарного диабета распространенность данных осложнений составляет в России 18,5% и 17,2% соответственно [2]. При этом охват терапией препаратами классов арГПП-1 и иНГЛТ-2 в 2021 г. составлял 213 351 чел.2, или 4,7% от всех состоящих на учете взрослых больных СД2. С учетом изложенного возможно оценить долю больных СД2 с ССЗ и/или ДН, которые в текущей практике не получают терапию препаратами классов арГПП-1 и иНГЛТ-2, но должны ее получать в соответствии с клиническими рекомендациями: (18,5% + 17,2% – 4,7%) / (18,5% + 17,2%) = 86,7%.

Согласно утвержденному стандарту медицинской помощи [13] на долю препаратов классов арГПП-1 и иНГЛТ-2 должно приходиться 53,81% назначений, из них на долю канаглифлозина – 6,7%. Таким образом, на долю канаглифлозина должно приходиться около: 6,7% / 53,81% = 12,5% назначений препаратов классов арГПП-1 и иНГЛТ-2.

Наконец, в РКИ CREDENCE [7] и его продолжение в работе M. Durkin и J. Blais (2021 г.) [8] были включены пациенты с уровнем СКФ 30–90 мл/мин/1,73 м2, доля которых среди всех состоящих на учете больных СД2 составляет 77,3% [2]. Данный параметр был учтен, чтобы обеспечить сопоставимость характеристик целевой популяции пациентов в настоящем исследовании и лиц, включенных в РКИ CREDENCE.

С учетом вышеуказанных предпосылок численность целевой популяции может быть оценена как: 4 497 893 × 18,5% × 86,7% × 12,5% × 77,3% = 69 448 чел. (рис. 2).

Дисконтированные расходы бюджета за весь период моделирования на терапию пациентов в рассматриваемой клинической ситуации в условиях текущей практики (отсутствие нефропротективной терапии) рассчитывали по формуле:

(2)

где P – численность целевой популяции пациентов; Д – стоимость месячного курса процедур диализа; остальные обозначения аналогичны использованным ранее.

Дисконтированные расходы бюджета за весь период моделирования на терапию пациентов в рассматриваемой клинической ситуации в условиях предлагаемой практики (применение канаглифлозина) определяли по формуле:

(3)

где ЛТкан – стоимость месячного курса лекарственной терапии канаглифлозином в месяц; остальные обозначения аналогичны использованным ранее.

Для проверки устойчивости полученных результатов проведен односторонний анализ чувствительности, в котором оценивали изменение разницы в прямых медицинских расходах при увеличении доли пациентов, получающих канаглифлозин, по сравнению со сценарием отсутствия нефропротективной лекарственной терапии за период моделирования. Параметры, изменение которых изучали в ходе анализа чувствительности, перечислены в таблице 2.

В таблице 3 представлена оценка расходов на одного пациента за период моделирования для рассматриваемых вариантов сравнения. Согласно полученным результатам, прямые медицинские затраты в расчете на одного пациента в варианте «Канаглифлозин» составляют 678 108 руб., что на 52,8% (759 239 руб.) ниже варианта «Плацебо» (1 437 347 руб.). Несмотря на отсутствие затрат на лекарственную терапию в варианте «Плацебо», расходы в варианте «Канаглифлозин» оказываются существенно ниже по причине значительно позже возникающей потребности в диализе.

В таблице 4 приведены прямые медицинские расходы для целевой популяции пациентов в рассматриваемой клинической ситуации в рамках текущей практики и предлагаемой практики, а также оценка влияния на бюджет за 10, 20, 30 лет и на горизонте всего периода моделирования. Данные показывают, что до 10 лет (времени начала диализа в группе плацебо) расходы на терапию целевой популяции пациентов выше в рамках предлагаемой практики: 14,91 млрд руб. по сравнению с 1,67 млрд руб. в рамках текущей практики.

Однако более высокие расходы на лекарственную терапию канаглифлозином после 10 лет начинают компенсироваться растущими расходами на диализ в группе плацебо (рис. 3). Так, через 20 лет терапии расходы в рамках текущей практики составляют 90,23 млрд руб., в рамках предлагаемой практики – 19,65 млрд руб. (разница в расходах бюджета составляет 70,59 млрд руб., или 78,2%); через 30 лет – 99,32 и 40,7 млрд руб. соответственно (разница 58,62 млрд руб., или 59%); за весь период моделирования – 99,82 и 47,09 млрд руб. соответственно (52,73 млрд руб., или 52,8%).

Результаты анализа чувствительности суммарного влияния на бюджет за период моделирования в случае увеличения доли канаглифлозина в практике терапии пациентов с СД2+ДН приведены на рисунке 4. Наибольшее влияние на результат оказывают предпосылки относительно способа моделирования общей выживаемости (ОВ), базовой ставки госпитализации в условиях ДС (фактора, определяющего стоимость проведения диализа), а также доли пациентов, получающих канаглифлозин.

Следует отметить, что согласно полученным результатам даже при колебании рассматриваемых параметров в широких диапазонах основной вывод исследования остается неизменным: расширение закупок канаглифлозина позволяет в долгосрочной перспективе сокращать расходы бюджета на терапию пациентов в рассматриваемой клинической ситуации за счет более позднего возникновения потребности в диализе.

В РКИ CREDENCE и его продолжении в работе M. Durkin и J. Blais (2021 г.) [8] были представлены медицинские аргументы применения канаглифлозина у пациентов с СД2+ДН. В нашем исследовании продемонстрированы экономические аргументы. С учетом возможных позитивных отсроченных эффектов расширение доступности канаглифлозина можно рассматривать как инвестицию, которая окупится через 10,74 года (см. рис. 3).

Следует отметить, что мы использовали достаточно длительный горизонт моделирования, который выходит за рамки достоверных данных об эффективности рассмотренных альтернатив, полученных в ходе РКИ CREDENCE [7] как в части динамики СКФ, так и в части ОВ больных. При этом последний параметр напрямую влияет на расходы бюджета, т.к. определяет длительность лекарственной терапии.

В частности, оценку влияния на бюджет осуществляли с корректировкой на дожитие пациентов – рассматриваемая клиническая ситуация предполагает постепенное выбытие больных по причине смерти. Корректировку проводили на основании экстраполяции данных об ОВ для соответствующих групп пациентов из РКИ CREDENCE [7] на весь период анализа. В базовом сценарии такое моделирование ОВ для обеих групп больных выполняли с использованием распределения Вейбулла (табл. 5).

На рисунке 5 графически отображено влияние выбора различных видов моделирования на показатели ОВ. Влияние способа моделирования ОВ для обеих групп пациентов было рассмотрено в рамках анализа чувствительности. При этом при выборе различных вариантов моделирования срок окупаемости применения канаглифлозина колебался в узком диапазоне 10,45–10,62 года.

При интерпретации полученных результатов также необходимо учитывать другие детали. Во-первых, при проведении анализа влияния на бюджет рассчитаны затраты на когорту больных, готовых приступить к терапии канаглифлозином в настоящее время. Вместе с тем каждый год данная когорта пополняется за счет новых пациентов, что не было учтено в нашем исследовании. С другой стороны, не все больные из текущей когорты приступят к терапии сразу. Все это может повлиять на результаты в части срока окупаемости применения канаглифлозина у пациентов, которые сегодня не получают препараты классов иНГЛТ-2 и агРПП-1.

Во-вторых, рассмотренные в исследовании виды затрат финансируются из разных источников: лекарственные препараты – за счет средств бюджетов субъектов Российской Федерации, проведение диализа – за счет средств ОМС. Таким образом, необходимо задействовать механизм перераспределения расходных обязательств между разными бюджетами.

В-третьих, в ходе определения доли больных, которым может быть показана терапия канаглифлозином, мы предполагали, что структура назначений препаратов классов иНГЛТ-2 и арГПП-1 одинакова для пациентов в различных клинических ситуациях: СД2, СД2+ДН, ХБП, СД2+ССЗ.

Наконец, в исследовании использован достаточно длительный период моделирования. Поиск источника финансирования для таких долгосрочных инвестиций может быть затруднен.

Результаты проведенного исследования позволяют сделать следующие выводы:

численность пациентов (больные СД2+ДН, ХБП с уровнем СКФ 30–90 мл/мин/1,73 м2), которые могут быть обеспечены терапией канаглифлозином, составляет 69 448 чел.; с учетом дожития пациентов прямые медицинские затраты в расчете на одного больного в случае терапии канаглифлозином составляют 678 108 руб., что на 52,8% (759 239 руб.) ниже, чем при отсутствии нефропротективной лекарственной терапии (1 437 347 руб.); до 10 лет (времени начала диализа в группе плацебо) расходы на терапию целевой популяции пациентов выше в рамках предлагаемой практики, однако после этого более высокие расходы на лекарственную терапию канаглифлозином начинают компенсироваться растущими расходами на диализ в группе плацебо (в результате за весь период моделирования расходы в рамках текущей практики составляют 99,82 млрд руб., в рамках предлагаемой практики – 47,09 млрд руб., разница – 52,73 млрд руб., или 52,8%); расширение использования канаглифлозина для лечения пациентов с СД2+ДН позволяет в долгосрочной перспективе сокращать расходы бюджета за счет более позднего возникновения потребности в диализе.

1. Экстраполяция кривых была проведена на основании пяти видов распределений: Вейбулла, экспоненциального, лог-нормального, лог-логистического и обобщенного гамма-распределения. В силу неправдоподобно низких значений выживаемости на горизонте 5 лет из анализа было исключено распределение Гомперца. 2. Оценка авторов на основе анализа данных закупок препаратов классов арГПП-1 и иНГЛТ-2 в 2021 г. с учетом особенностей режимов применения данных препаратов.