В последнее время «эпидемия ожирения» стала одной из основных проблем глобального здравоохранения. В период с 1975 по 2016 гг. распространенность ожирения во всем мире утроилась, что объясняется сочетанием потребления высококалорийной пищи и малоподвижного образа жизни [1]. В Российской Федерации (РФ) согласно данным государственного статистического наблюдения в 2020 г. зарегистрировано 1 909 700 пациентов с ожирением [2].

Ожирение – хроническое заболевание, часто ассоциированное с множественной коморбидной патологией: артериальной гипертензией, сахарным диабетом 2-го типа (СД2), остеоартритом, сонным апноэ и другими заболеваниями [3–6]. Также ожирение связано с повышенным риском развития некоторых видов рака: увеличение индекса массы тела (ИМТ) сверх верхней границы нормы на 5 кг/м2 повышает риск развития у мужчин аденокарциномы пищевода, рака щитовидной железы, почки и толстой кишки, у женщин – рака эндометрия, желчного пузыря, почек и пищевода [7].

Ожирение является не только медицинской, но и экономической проблемой: прямые медицинские расходы, связанные с лечением его осложнений, обусловливают значительное социально-экономическое бремя заболевания [8]. Кроме медицинских и экономических аспектов люди, страдающие ожирением, подвергаются значимой социальной стигматизации [9]. Все это определяет потребность в разработке эффективных и безопасных стратегий лечения ожирения.

В историческом контексте использование лекарственных средств (ЛС) для контроля массы тела было сопряжено со значимыми сложностями, связанными прежде всего с оценкой соотношения «риск/польза» применяемых терапевтических стратегий [10]. Многие фармакотерапевтические средства для снижения веса, которые первоначально были одобрены для лечения ожирения, впоследствии были изъяты с фармацевтического рынка, поскольку проблемы безопасности стали доминировать над их клиническими преимуществами [11][12].

Согласно российским клиническим рекомендациям по лечению ожирения фармакотерапия показана пациентам, которые не могут достичь клинически значимого снижения массы тела на фоне немедикаментозных методов лечения и/или на этапе удержания достигнутого результата. При этом в случае средней или тяжелой стадии течения ожирения при наличии хотя бы одного осложнения, ассоциированного с ним, назначение фармакотерапии рекомендовано сразу на фоне немедикаментозных методов лечения [13]. Также указано, что ЛС для терапии ожирения можно назначать при ИМТ≥30 кг/м2 или при ИМТ≥27 кг/м2 и наличии факторов риска и/или коморбидных заболеваний. При этом оценку эффективности лекарственной терапии рекомендуется проводить спустя 3 мес после начала лечения. Неэффективным может считаться снижение массы тела менее чем на 5% от исходной в течение 3 мес. Оценку безопасности терапии следует проводить спустя 1–3 мес от момента назначения ЛС и не реже чем 1 раз в 3 мес в дальнейшем [13].

В настоящее время сведения о частоте проведения фармакотерапии у пациентов с ожирением в РФ отсутствуют. В то же время с учетом растущего количества лиц с морбидным ожирением принципиально важно понимать степень доступности в реальной клинической практике всех терапевтических подходов, рекомендованных к использованию в этой группе больных.

Цель – оценка объемов потребления препаратов орлистат, лираглутид и сибутрамин в РФ как средств, рекомендованных Российской ассоциацией эндокринологов и Российской ассоциацией бариатрических хирургов в качестве медикаментозной терапии ожирения.

В РФ в качестве средств фармакотерапии ожирения рекомендованы три ЛС: лираглутид, сибутрамин и орлистат [13]. Ни одно из них не входит в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП). В то же время в 2022 г. в дополнение к ликсисенатиду, уже включенному в перечень ЖНВЛП в 2018 г., в него вошли и другие агонисты рецептора глюкогоноподобного пептида-1 (англ. glucagon-like peptide-1, GLP-1) – дулаглутид, семаглутид [14]. Характеристика ЛС, рекомендованных для лечения ожирения в РФ, приведена в таблице 1.

Сибутрамин

В 1997 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (англ. U.S. Food and Drug Administration, FDA) одобрило сибутрамин (ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина) в качестве ЛС для лечения ожирения. В отличие от других ингибиторов обратного захвата моноаминов сибутрамин снижает массу тела за счет подавления аппетита и стимуляции расхода энергии [16]. Потеря веса, связанная с приемом препарата, зависит от дозы и продолжительности лечения и обычно находится в диапазоне 1,7–4,8 кг (1–5%) к 52-й неделе терапии [17][18]. Также наблюдается нормализация уровня инсулина, триглицеридов и холестерина натощак [17–19].

В исследовании оценки эффективности сибутрамина в отношении рисков сердечно-сосудистых событий (SCOUT), проведенном в период 2002–2009 гг., было продемонстрировано, что частота серьезных сердечно-сосудистых событий, определяемых как сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или остановка сердца, составила 11,4% в группе сибутрамина и 10% в группе плацебо (отношение рисков 1,16; 95% доверительный интервал 1,03–1,31; р=0,02) [20]. На основании полученных результатов в 2010 г. FDA отозвало сибутрамин из дистрибуции [21].

В РФ сибутрамин зарегистрирован и рекомендован к использованию у пациентов с ожирением. Тем не менее в инструкции по медицинскому применению препарата внесены такие противопоказания, как сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе или в настоящее время, неконтролируемая артериальная гипертензия, а также возраст старше 65 лет.

Орлистат

Орлистат является ингибитором активности желудочно-кишечной липазы, за счет чего ограничивается доступность жирных кислот для всасывания в тонкой кишке [22]. Возникающая мальабсорбция жира способствует потере веса, которая на 2,6% превышает таковую в группе плацебо [23].

Показано, что орлистат оказывает дополнительное положительное влияние на контроль гликемии и течение неалкогольной жировой болезни печени [24][25].

Наиболее распространенные нежелательные реакции (НР) обусловлены механизмом действия: боль и дискомфорт в животе, маслянистые выделения из прямой кишки, стеаторея, метеоризм, дефицит жирорастворимых витаминов [26].

Агонисты глюкагоноподобного пептида

Секретируемый из L-клеток кишечника при воздействии пищи GLP-1 действует на поджелудочную железу, усиливая экспрессию и секрецию инсулина и ингибируя высвобождение глюкагона [27]. Помимо своей роли в качестве стимулятора секреции инсулина агонизм GLP-1 может приводить к снижению веса за счет центрально-опосредованного снижения аппетита [28]. Кроме того, агонисты GLP-1 уменьшают выработку глюкозы в печени путем ингибирования глюконеогенеза [29], повышают чувствительность к инсулину в скелетных мышцах [30], замедляют опорожнение желудка [31], улучшают сократительную функцию миокарда [32].

Нативный гормон имеет очень короткий период полураспада, составляющий минуты [33].

Лираглутид является аналогом, основанным на нативной последовательности аминокислот GLP-1, за исключением того, что лизин в остатке 28 заменен аргинином, что обеспечивает его меньшую восприимчивость к протеолизу дипептидилпептидазой IV типа, а дополнительное присоединение к молекуле пальмитиновой кислоты способствует образованию самоассоциированного мультимолекулярного комплекса в месте инъекции для замедления диффузии из него. Пальмитиновая кислота также содействует нековалентной ассоциации пептида с альбумином, что приводит к задержке почечного клиренса и увеличению периода полувыведения, который у людей составляет около 12 ч [34].

Лираглутид вместе с другими структурно оптимизированными агонистами GLP-1 образуют класс ЛС с эффективностью, более чем в 10 раз превышающей естественно продуцируемый гормон, и продолжительностью действия, которая позволяет вводить ЛС с частотой от 2 раз в день до 1 раза в неделю. Как класс аналоги GLP-1 обеспечивают клинически значимое улучшение гликемического контроля практически без риска гипогликемии [35][36].

С агонизмом GLP-1 связаны дозозависимые НР со стороны желудочно-кишечного тракта, которые ограничивают эскалацию дозировок [37]. Средняя потеря массы тела, ассоциированная с приемом лираглутида через 56 нед терапии, составила 8,4 кг по сравнению с 2,8 кг в контрольной группе, получавшей плацебо [38].

Для оценки объемов потребления орлистата, лираглутида и сибутрамина в РФ из базы данных компании IQVIA (США) была отобрана информация об объемах продаж в розничной сети, закупок за счет средств федерального и региональных бюджетов указанных ЛС за период 2011–2021 гг. в РФ [39]. База данных IQVIA является коммерческим ресурсом, содержащим информацию о продажах ЛС как в абсолютных количествах, так и в абсолютных затратах на их приобретение на территории РФ во всех сегментах рынка (розница, бюджетное финансирование, дополнительное лекарственное обеспечение, региональная льгота).

Был проведен перерасчет потребленных объемов каждого ЛС в количество средних установленных суточных доз (англ. defined daily dose, DDD) по каждому международному непатентованному наименованию в соответствии с методологией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [40][41].

Существующая система анализа использования ЛС предполагает следующие варианты расчета:

Система DDD является нормирующей мерой сравнения потребления ЛС. Формулы для расчета DDD [41]:

Dфв = D × N / 1000, (1)где Dфв – доза в форме выпуска (г); D – дозировка (мг); N – количество (таб., мл);

ОП = Dфв × Nфв, (2)где ОП – общее потребление ЛС (г); Nфв – количество форм выпуска;

NDDD = ОП / DDD, (3)где NDDD – количество потребленных средних суточных доз ЛС (г).

Результаты анализа потребления сибутрамина (в т.ч. в комбинации с метилцеллюлозой), лираглутида и орлистата в РФ за период 2011–2021 гг. представлены на рисунках 1 и 2.

Анализ полученных данных продемонстрировал, что за 10-летний период имеется тенденция к сокращению потребления ЛС для лечения ожирения с 83,03 млн DDD в 2011 г. до 71,7 млн в 2021 г. (см. рис. 1). При этом в структуре потребления на всем протяжении наблюдения доминировал сибутрамин: его доля среди ЛС для лечения ожирения составляла от 76% до 84%. Отмечена некоторая положительная динамика потребления лираглутида (с 1% в 2011 г. до 6% в 2021 г.). Потребление орлистата колебалось в пределах от 14% до 24% с максимальным значением в период 2015–2016 гг. (см. рис. 2).

Соотношение числа зарегистрированных в РФ пациентов с диагнозом «ожирение» и суммарного количества годовых курсов (DDD в год / 365) сибутрамина, орлистата и лираглутида отражено на рисунке 3.

Финансирование закупок всех указанных ЛС осуществлялось из трех источников: личные средства граждан, средства федерального и региональных бюджетов. Динамика затрат с учетом источников финансирования закупок сибутрамина, лираглутида и орлистата представлена на рисунке 4.

Доля бюджетных средств, затраченных на приобретение указанных ЛС, составляла от 2% до 5% всех затрат на фармакотерапию (от 16 млн в 2011 г. до 22,5 млн в 2017 г.). Личные расходы пациентов имели тенденцию к росту и многократно превышали затраты федерального и региональных бюджетов: от 2,7 млрд руб. в 2011 г. до 5,5 млрд руб. в 2021 г.

Анализ потребления ЛС также продемонстрировал, что в 2011– 2021 гг. продажи 58–66% DDD были осуществлены в трех регионах: г. Москва, Московская обл. и г. Санкт-Петербург.

В соответствии с доступными данными государственного статистического наблюдения в период 2015–2020 гг. в РФ наблюдался рост числа пациентов с ожирением от 1,7 до 2,1 млн чел. [2]. Ранее 2015 г. сведения о числе лиц с ожирением в рамках статистического наблюдения учитывались совместно с данными о зарегистрированных пациентах с сахарным диабетом (рубрика «Болезни эндокринной системы, расстройства питания, нарушения обмена веществ»). Даже если брать в расчет только пациентов с ожирением, сведения о которых учтены государственной статистикой, согласно полученным данным ежегодно на постоянной основе фармакотерапию получают не более 10% пациентов. В то же время, по результатам эпидемиологического исследования NATION, в 2016 г. доля лиц с ожирением в РФ составила 26,2% [42]. С учетом численности взрослого населения в РФ в 2016 г. (120 185 149 чел.) реальное количество пациентов с ожирением может составлять около 31,5 млн чел., а соответственно, доля лиц, получающих фармакотерапию ожирения в РФ, окажется значительно меньше (примерно 0,5%) [43].

Результаты проведенного исследования демонстрируют общемировую тенденцию, касающуюся низкой частоты проведения фармакотерапии ожирения: только 2% взрослых с ожирением, которым показана фармакотерапия, получают рецепты на эти ЛС от своего лечащего врача [44][45]. Ввиду высокой стигматизации пациентов и заболевания сохраняется ошибочное представление о том, что ожирение в основном связано с недостатком силы воли у человека и является проявлением лени. Таким образом, пациентов считают не заслуживающими надлежащего лечения [46]. Высокая стоимость фармакотерапии, приобретаемой чаще всего на средства больного, является еще одной причиной ограничений в проведении медикаментозного лечения. Вероятно, именно с фактором цены терапии связана преимущественная ее распространенность в г. Москве и г. Санкт-Петербурге.

Важным фактором в принятии решения о выборе варианта фармакотерапии является ее переносимость, а высокая частота НР заметно влияет на приверженность пациентов к лечению [47].

Целью фармакотерапии ожирения является долгосрочное поддержание снижения веса и улучшение общего состояния здоровья. В то же время для ЛС, используемых для лечения ожирения, снижение веса через 1 год терапии составляет от 4% до 8%, а после ее прекращения (максимальная зарегистрированная длительность приема сибутрамина – 1 год, орлистата – 4 года) вес обычно восстанавливается [15].

В сравнении с эффектом бариатрических вмешательств в виде устойчивой потери веса на 13–27% от исходного в течение последующих 10 лет с доказанным снижением смертности и высокой частотой полной ремиссии СД2 клинические эффекты фармакотерапии выглядят весьма скромными [48–50]. Более того, по данным регистра пациентов, подвергшихся бариатрическим вмешательствам, все они ранее уже предпринимали неудачные попытки похудеть с помощью консервативных методов: диеты (87%), лекарственных средств (52%), психотерапии (27%). Причем 49% больных безуспешно применяли как минимум два из указанных способов [51].

На сегодняшний день бариатрическая хирургия остается наиболее эффективным способом достижения значительного снижения веса. Среди часто используемых процедур – классическое желудочное шунтирование по Ру, продольная резекция желудка или бандажирование желудка. Продолжающееся совершенствование методик проведения бариатрических вмешательств привело к улучшению их исходов и сокращению сроков госпитализации (не более 1–2 дней) [52]. Однако, несмотря на то что бариатрическая хирургия является единственным доступным в настоящее время подходом, обеспечивающим устойчивую потерю веса и лечение СД2, применение данного метода ассоциировано со всеми известными рисками оперативных вмешательств [53]. В связи с этим в ряде стран бариатрические вмешательства рекомендованы при ожирении с ИМТ>40 кг/м2 или с ИМТ>35 кг/м2 в сочетании со значительными сопутствующими заболеваниями, требующими немедленного снижения веса [54]. В настоящее время в РФ рестриктивные и мальабсорбтивные операции при СД2 входят в Перечень видов высокотехнологичной медицинской помощи, включенных в базовую программу обязательного медицинского страхования и рекомендованы пациентам с СД2 и морбидным ожирением с ИМТ≥40 кг/м2 [55]. В то же время согласно данным российского регистра бариатрических вмешательств с 2018 по 2022 гг. были прооперированы только 28 020 пациентов, причем доля лиц с ИМТ<40 кг/м2 составила 40% [51]. Учитывая тот факт, что обязательное медицинское страхование не покрывает стоимость таких вмешательств, как минимум 40% больных, подвергшихся бариатрическим вмешательствам, оплачивали их за собственный счет.

Таким образом, в настоящее время в РФ стоимость медикаментозной терапии и практически половины случаев бариатрических вмешательств при ожирении покрывается за счет средств пациентов, в то время как медицинская помощь при осложнениях ожирения (сахарном диабете, инфарктах, инсультах и пр.) оказывается полностью за счет средств системы здравоохранения. Требуются дальнейшие исследования по оценке не только эффективности и безопасности лекарственной терапии и хирургических вмешательств при ожирении, но и экономической целесообразности возмещения их стоимости в условиях российской системы здравоохранения, в т.ч. при применении в более широкой популяции пациентов.

Анализ результатов проведенного исследования позволяет сделать следующие выводы: