Рак молочной железы (РМЖ) остается одной из наиболее клинически и социально значимых онконозологий, которая формирует наибольшую долю (19,1%) контингента со злокачественными новообразованиями [1]. Высокая распространенность данного заболевания оказывает существенное влияние как на клинико-фармакологические, так и на экономические приоритеты системы здравоохранения [2–3].

Ключевая роль в терапии РМЖ остается за лекарственным лечением, являющимся неотъемлемым терапевтическим компонентом на каждом из этапов заболевания – неоадъювантном, адъювантном и паллиативном [4].

Основным механизмом обеспечения пациентов фармацевтической помощью в Российской Федерации (РФ) является система государственных закупок (ГЗ), определяющая не только своевременность, объемы и качество поставок, но и доступность инновационных лекарственных схем, выбор режимов дозирования, оригинальных и аналоговых лекарственных препаратов (ЛП). Системный анализ рисков при ГЗ противоопухолевых лекарственных средств необходим для обеспечения качества химиотерапии (ХТ).

Цель – определение основных этапов ГЗ противоопухолевых ЛП, применяемых в терапии РМЖ, оценка возможных рисков на каждом этапе, разработка тепловой карты изучаемых рисков.

При определении основных этапов ГЗ ЛП для медицинской организации (МО) и групп рисков на каждом из них использованы методы сравнительного анализа, контент-анализа различных источников.

Поиск научных публикаций осуществляли в базах данных eLibrary и PubMed/MEDLINE за период 2016–2024 гг. по ключевым словам и словосочетаниям на русском и английском языках: «рак молочной железы», «государственные закупки противоопухолевых лекарственных препаратов», «риски», «таксаны», «доцетаксел», «паклитаксел», «нежелательные реакции», «термолабильные лекарственные препараты», «холодовая цепь», “breast cancer”, “public procurements of antitumor drugs”, “risks”, “taxanes”, “docetaxel”, “paclitaxel”, “adverse reactions”, “thermolabile drugs”, “cold chain”.

Рассмотрены нормативные правовые акты:

– Федеральный закон от 5 апреля 2013 г. № 44-ФЗ «О контрактной системе в сфере закупок товаров, работ, услуг для обеспечения государственных и муниципальных нужд»1;

– Федеральный закон от 18 июля 2011 г. № 223-ФЗ «О закупках товаров, работ, услуг отдельными видами юридических лиц»2;

– Федеральный закон от 15 декабря 2001 г. № 166-ФЗ «О государственном пенсионном обеспечении в Российской Федерации»3;

– Федеральный закон от 28 декабря 2013 г. № 400-ФЗ «О страховых пенсиях»4;

– постановление Правительства РФ от 23 декабря 2024 г. № 1875 «О мерах по предоставлению национального режима при осуществлении закупок товаров, работ, услуг для обеспечения государственных и муниципальных нужд, закупок товаров, работ, услуг отдельными видами юридических лиц»5;

– постановление Правительства РФ от 30 ноября 2015 г. № 1289 «Об ограничениях и условиях допуска происходящих из иностранных государств лекарственных препаратов, включенных в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, для целей осуществления закупок для обеспечения государственных и муниципальных нужд»6;

– постановление Правительства РФ от 17 октября 2013 г. № 929 «Об установлении предельного значения начальной (максимальной) цены контракта (цены лота), при превышении которого не могут быть предметом одного контракта (одного лота) лекарственные средства с различными международными непатентованными наименованиями или при отсутствии таких наименований с химическими, группировочными наименованиями»7;

– приказ Министерства здравоохранения РФ от 19 декабря 2019 г. № 1064н «Об утверждении Порядка определения начальной (максимальной) цены контракта, цены контракта, заключаемого с единственным поставщиком (подрядчиком, исполнителем), начальной цены единицы товара, работы, услуги при осуществлении закупок лекарственных препаратов для медицинского применения»8;

– письмо Федеральной антимонопольной службы от 13 мая 2019 г. № АЦ/38800/19 «О применении оптовых надбавок при осуществлении поставок ЖНВЛП9 по государственным (муниципальным) контрактам»10;

– распоряжение Правительства РФ от 21 марта 2016 г. № 471-Р «О перечне товаров, работ, услуг, в случае осуществления закупок которых заказчик обязан проводить аукцион в электронной форме (электронный аукцион)»11;

– приказ Министерства здравоохранения РФ от 2 июня 2022 г. № 376н «Об утверждении стандартов медицинской помощи взрослым при раке молочной железы»12.

Изучена справочная информация о решениях органов исполнительной власти субъектов РФ об установлении предельных размеров оптовых и розничных надбавок к фактическим отпускным ценам, установленным производителями на ЛП, включенные в перечень ЖНВЛП, по состоянию на 2 октября 2024 г.13

Использованы данные из Единой информационной системы (ЕИС) в сфере закупок [5] за 2024 г. – протоколы открытых аукционов и запросов котировок четырех государственных МО онкологического профиля:

– Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Клинический онкологический диспансер № 1» (ГБУЗ КОД № 1) (г. Краснодар);

– Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Минздрава России (ФГБУ «НМИЦ онкологии») (г. Ростов-на-Дону);

– Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Астраханской области «Областной клинический онкологический диспансер» (ГБУЗ АО «ОКОД») (г. Астрахань);

– Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена – филиал Федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России (МНИОИ им. П.А. Герцена) (г. Москва).

При определении разовой дозы (РД) введения ЛП в режиме мг/м² применена формула Мостеллера [6]:

где ППТ – площадь поверхности тела (м²); Р – рост пациента (см); М – масса тела пациента (кг).

Для определения прямых затрат на лекарственную терапию проведен анализ выплат по стоимости одного случая госпитализации по клинико-статистическим группам (КСГ) в соответствии с приложением № 4 к постановлению Правительства РФ от 28 декабря 2023 г. № 2353 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2024 год и на плановый период 2025 и 2026 годов»14 и с региональным Тарифным соглашением на оплату медицинской помощи в системе обязательного медицинского страхования в Астраханской области на 2024 год15 с применением формулы:

ССКСГ = БС × КЗКСГ × ((1 – ДЗП) + ДЗП × КСКСГ × КУСМО × КД) + БС × КД × КСЛ,

где ССКСГ – стоимость одного случая госпитализации по КСГ для случаев по КСГ, для которых установлена доля заработной платы и прочих расходов (дневной стационар); БС – базовая ставка без коэффициента дифференциации (для Астраханской области – 16 025,94 руб.); КЗКСГ – коэффициент относительной затратоемкости по КСГ; ДЗП – доля заработной платы и прочих расходов в структуре тарифа; КСКСГ – коэффициент специфики (для КСГ, начинающихся с символов st19 и ds19 (профиль «Онкология»), а также st08 и ds08 (профиль «Детская онкология»), коэффициент специфики не применяется (устанавливается в значении 1)); КУСМО – коэффициент уровня (подуровня) МО (ГБУЗ АО «ОКОД» относится к 3-му уровню, коэффициент 1,25); КД – коэффициент дифференциации (1,228); КСЛ – коэффициент сложности лечения пациента.

Анализ частоты возникновения и тяжести групп рисков проведен согласно методике, представленной в ГОСТ Р 58771-2019 «Менеджмент риска. Технологии оценки риска»16.

Для получения интегральной оценки общего уровня риска для каждой группы и построения тепловой карты рисков тяжесть последствий и вероятность возникновения риска объединены в рамках мультипликативной модели [7] с использованием формулы:

P = T × B,

где Р – уровень риска; T – тяжесть последствий группы рисков (в баллах); В – оценка вероятности возникновения риска (в баллах).

Функционирование системы лекарственного обеспечения пациентов базируется на механизме системы ГЗ, охватывающем три ключевых блока, которые представлены на рисунке 1: планирование закупки, проведение тендера, заключение и исполнение государственного контракта [8].

Планирование ГЗ

Последовательность действий государственного заказчика на этапе планирования закупки (рис. 2):

– получение финансирования из федеральных и региональных бюджетов РФ;

– формирование полугодовой и/или годовой потребности в ЛП для учреждения исходя из нозологии и ее стадии – схем ХТ, описанных в клинических рекомендациях и национальных стандартах терапии, ЛП, входящих в формуляр данной МО, прогнозной численности пациентов и количеств курсов17, имеющихся запасов ЛП и обязательств по действующим контрактам;

– разработка плана-графика – расчет начальной максимальной цены контракта (НМЦК) в зависимости от суммы закупки18, нахождения в перечне ЖНВЛП (или исключения из него)19;

– публикация плана-графика в ЕИС;

– подготовка аукционной документации – формирование заявки на закупку, согласование заявки региональным министерством финансов (при одобрении заявки закупка формируется в виде электронного аукциона (ЭА) на электронной торговой площадке (ЭТП), при отклонении – в форме запроса котировок или разового договора).

Проведение ГЗ и заключение контракта

Этап проведения закупки и заключения контракта содержит следующий алгоритм действий (рис. 3):

– размещение закупки на ЭТП и в ЕИС;

– публикация ответов на запросы от потенциальных заказчиков для разъяснения аукционной документации;

– проведение закупки в электронной форме на ЭТП;

– работа комиссии;

– публикация протокола итогов на ЭТП и в ЕИС.

Исполнение контракта

Этап исполнения включает (рис. 4):

– предоставление победителю проекта контракта на подпись в ЕИС и на ЭТП;

– подписание контракта поставщиком на ЭТП при помощи электронной подписи;

– выкладку контракта в ЕИС и изменение его статуса на «исполнение»;

– формирование месячной или двухмесячной заявки на поставку ЛП или запрос согласно плану-графику;

– приемочный контроль ЛП;

– оплату ЛП согласно счетам-фактурам;

– выкладку документов об оплате в ЕИС;

– отпуск ЛП в отделения;

– завершение исполнения контракта в связи с истечением срока его действия и/или поставкой всего объема ЛП, предусмотренного контрактом.

Установлены основные группы рисков, определены вероятности их возникновения и тяжесть последствий на каждом из блоков системы ГЗ ЛП.

Группа 1

На этапе планирования ГЗ основным пулом рисков (группа 1) является риск задержки внедрения инновационных режимов ХТ в реальную клиническую практику. Так, в клинических рекомендациях по терапии РМЖ [4] в качестве ХТ отрицательных к рецептору эпидермального фактора роста человека 2‑го типа (англ. human epidermal growth factor receptor 2, HER2) форм отношение числа стандартных режимов терапии, включающих применение комбинаций и моностратегий антрациклинов и таксанов, к общему числу режимов ХТ – 79,57%, при этом при ХТ HER2-положительных форм – 0% (усредненный показатель 39,78%) (табл. 1).

Группа 2

К группе 2 отнесен риск назначения схем ХТ, относящихся к категории повышенного риска развития нежелательных реакций (НР) [9–12]. Ввиду отсутствия четкого стандарта по назначению лекарственной терапии первой линии рецидивного и метастатического РМЖ выбор ХТ осуществляется на усмотрение лечащего врача, что обеспечивает вариабельность назначения ХТ, включая высокотоксичные схемы на основе моно- и комбинированных лекарственных стратегий с применением таксанов, антрациклинов, производных платины, ассоциированных с повышенным риском развития НР.

Так, отношение числа ЛП неинновационных групп (таксаны, антрациклины, ЛП платины, ЛП алкилирующего типа действия) к общему числу наименований в ГБУЗ АО «ОКОД» составило 61,53%, в ГБУЗ КОД № 1 – 64,7%, в ФГБУ «НМИЦ онкологии» – 64,4%, в МНИОИ им. П.А. Герцена – 81,98%.

Группа 3

Группу 3 представляет риск чрезмерного однообразия и/или разнообразия режимов дозирования, поскольку закупка излишнего количества дозировок ЛП является экономически нецелесообразной. При этом применение исключительно одной дозировки может привести к ошибкам дозирования и, следовательно, к более высокой вероятности развития НР, резистентности и общему снижению эффективности лекарственной терапии.

Для расчета вероятности возникновения данного риска определены РД введения одного из наиболее часто применяемых ЛП группы таксанов – доцетаксела (в наиболее назначаемых режимах ХТ). Проведен маркетинговый анализ производителей и дозировок доцетаксела, представленных на российском фармацевтическом рынке, выявлены дозировки ЛП и комбинации, применение которых сопровождается наименьшим уровнем потерь с учетом того, что вскрытый флакон доцетаксела не подлежит хранению дольше 6 ч, изучены дозировки доцетаксела в формулярах рассматриваемых учреждений.

Для определения РД введения доцетаксела (при применении в режиме 75 мг/м² внутривенно в 1‑й день каждые 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности, назначаемом при терапии РМЖ и немелкоклеточном раке легкого) использована формула Мостеллера для пациентки ростом 170 см и массой тела 70 кг. РД введения препарата составила 136 мг:

РД = 1,82 × 75 = 136,5 ≈ 136 мг.

На российском фармацевтическом рынке доцетаксел представлен 13 производителями и 11 дозами действующего вещества. Установлено, что наиболее рациональными дозировками доцетаксела для анализируемого режима являются дозы 20 мг/мл 7 мл и 20 мг/мл 1 мл; сопровождающимися большими потерями, но возможными для использования в монорежиме – 20 мг/мл 8 мл, 10 мг/мл 16 мл, 20 мг/мл 4 мл и 40 мг/мл 1 мл; возможными для использования в качестве комбинированной стратегии – 20 мг/мл 5 мл при применении совместно с 20 мг/мл 2 мл, 20 мг/мл 4 мл при применении совместно с 20 мг/мл 2 мл и 20 мг/мл 1 мл, 20 мг/мл 2 мл при применении совместно с 20 мг/мл 5 мл или 20 мг/мл 4 мл и 20 мг/мл 1 мл; 20 мг/мл 6 мл при применении совместно с 20 мг/мл 1 мл; 40 мг/мл 1 мл при применении совместно с 20 мг/мл 5 мл или 20 мг/мл 4 мл и 20 мг/мл 1 мл; нерациональными для использования в указанном режиме – 20 мг/мл 6,25 мл и 20 мг/мл 5,5 мл (табл. 2).

Также рассчитана РД для режима применения доцетаксела в дозе 100 мг/м² внутривенно в 1‑й день каждые 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности, назначаемом при РМЖ и метастатической форме рака яичников. Для пациентки ростом 170 см и массой 70 кг РД для введения в данном режиме составила 180 мг. Наиболее рациональной дозировкой доцетаксела для анализируемой стратегии является доза 20 мг/мл 1 мл; сопровождающимися большими потерями, но возможными для использования в монорежиме – 20 мг/мл 5 мл, 20 мг/мл 2 мл, 40 мг/мл 1 мл; возможными для использования в качестве комбинированной стратегии – 20 мг/мл 7 мл при применении совместно с 20 мг/мл 2 мл или 40 мг/мл 1 мл, 20 мг/мл 4 мл при применении совместно с 20 мг/мл 5 мл, 20 мг/мл 6 мл при применении совместно с 20 мг/мл 5 мл, 20 мг/мл 8 мл при применении совместно с 20 мг/мл 1 мл, 10 мг/мл 16 мл при применении совместно с 20 мг/мл 1 мл; нерациональными для использования в указанном режиме – 20 мг/мл 6,25 мл и 20 мг/мл 5,5 мл (табл. 3).

Таким образом, наиболее рациональными комбинированными режимами доцетаксела при назначении двух анализируемых ХТ-моностратегий являются: 20 мг/мл 1 мл + 20 мг/мл 6 мл, 20 мг/мл 7 мл + 20 мг/мл 1 мл, 20 мг/мл 7 мл + 20 мг/мл 4 мл, 20 мг/мл 5 мл + 20 мг/мл 1 мл, 20 мг/мл 5 мл + 20 мг/мл 2 мл.

В формуляре ГБУЗ АО «ОКОД» доцетаксел представлен тремя дозировками в комбинированном режиме: 20 мг/мл 1 мл + 20 мг/мл 4 мл + 20 мг/мл 6 мл, соответственно, число дозировок, подлежащих возможной замене, – 1 (33,33%). В МНИОИ им. П.А. Герцена: 10 мг/мл 8 мл № 1+ 10 мг/мл 2 мл № 1 + 10 мг/мл 16 мл, число дозировок, подлежащих возможной замене, – 2 (66,66%). В ГБУЗ КОД № 1: 20 мг/мл 1 мл + 20 мг/мл 2,5 мл + 20 мг/мл 4 мл + 20 мг/мл 6 мл + 20 мг/мл 8 мл, число дозировок, подлежащих возможной замене, – 2 (40%). В ФГБУ «НМИЦ онкологии»: 20 мг/мл 1 мл № 1 + 20 мг/мл 4 мл № 1 + 20 мг/мл 5 мл № 1, число дозировок, подлежащих возможной замене, – 1 (33,3%).

Группа 4

На этапе проведения ГЗ основным пулом рисков (группа 4) является отмена закупки вследствие неверного расчета начальной максимальной цены НМЦК ЭА или запроса котировок, допущения ошибок в закупочной документации.

Доля отмененных закупок в ГБУЗ АО «ОКОД» – 3,24% (6 из 185), в МНИОИ им. П.А. Герцена – 33,36% (692 из 2074), в ГБУЗ КОД № 1 – 36,02% (219 из 608), в ФГБУ «НМИЦ онкологии» – 0,99% (18 из 1804).

Группа 5

К группе 5 отнесен риск вынужденной необходимости закупки более доступных аналогов. При проведении электронной закупки критерием для выбора победителя является наименьшая цена предложения и/или полный цикл производства ЛП на территории РФ, что создает существенное преимущество для поставщиков и производителей традиционных таксанов перед альбумин-ассоциированными формами.

Так, в ГБУЗ АО «ОКОД» 100% контрактов заключено на поставку традиционной формы паклитаксела (Целиксел® – АО «Фармасинтез-Норд», Россия), в МНИОИ им. П.А. Герцена – 100% (Паклитаксел Эбеве® – Эбеве Фарма Гес.м.б.Х.Нфг.КГ, Австрия), в ГБУЗ КОД № 1 – 66,6% (Паклитаксел-ЛЭНС® – ООО «Верофарм», Россия; Паклитаксел-Промомед® – АО «Биохимик», Россия; Целиксел®), в ФГБУ «НМИЦ онкологии» – 100% (Паклитаксел-ЛЭНС®, Целиксел®). При этом традиционные формы таксанов ввиду гидрофобности молекул требуют обязательного присутствия растворителя (паклитаксел – касторовое масло полиоксиэтилированное и его составляющие макрогол глицерилгидроксистеарат и полиоксил 35 касторового масла, а также доцетаксел – полисорбат-80), что существенно увеличивает токсичность ЛП [15].

Значительные фармакологические различия между оригинальным ЛП и его аналогом могут наблюдаться не только у низкомолекулярных веществ, но и у биотехнологических ЛП, поскольку биоаналог не может быть полностью идентичным оригинальному ЛП ввиду влияния различных биофармацевтических факторов: производство разными клеточными линиями, различия в молекулярной и посттрансляционных структурах, степень очистки [16]. В ГБУЗ АО «ОКОД» 100% контрактов заключено на поставку биоаналоговой формы бевацизумаба (Авегра® Биокад – АО «Биокад», Россия), в ГБУЗ КОД № 1 – 100% (Авегра® Биокад), в МНИОИ им. П.А. Герцена – 82,88% (Версаво® – АО «Р-фарм», Россия; Авегра® Биокад), в ФГБУ «НМИЦ онкологии» – 100% (Стибевара® – ООО «Герофарм», Россия; Авегра® Биокад).

Группа 6

На этапе заключения и исполнения контракта основным (группа 6) является риск снижения комплаентности пациента ввиду переноса таблетированных лекарственный форм (ЛФ) на амбулаторный отпуск.

В формуляре ГБУЗ АО «ОКОД» доля таблетированных ЛФ, применяемых при терапии РМЖ, – 11,11% (1 из 9), вероятность возникновения риска – 88,99%. Вероятность возникновения риска в МНИОИ им. П.А. Герцена – 55,55%, в ГБУЗ КОД № 1 – 77,77%, в ФГБУ «НМИЦ онкологии» – 77,77%.

Группа 7

При назначении линий ХТ, обладающих повышенной категорией риска развития НР, может наблюдаться риск возникновения срочной потребности в ЛП ввиду изменения стратегии лекарственной терапии (группа 7).

Доля разовых закупок в ГБУЗ АО «ОКОД» – 16,76%, в МНИОИ им. П.А. Герцена – 35,34%, в ГБУЗ КОД № 1 – 11,84%, в ФГБУ «НМИЦ онкологии» – 0%.

Группа 8

К группе 8 отнесен риск снижения эффективности термолабильных ЛП вследствие нарушения температурного режима транспортировки. Процесс транспортировки термолабильных и иммунобиологических ЛП строго регламентирован20, однако мониторинг данных ограничен, поскольку информация о соблюдении температурного режима на каждом уровне логистической цепи (организация-изготовитель – дистрибьютор первого звена – дистрибьютор второго звена – МО) предоставляется исключительно по запросу МО-заказчика, что несет потенциальный риск потери эффективности ЛП в каждой поставке.

Вероятность возникновения данного риска рассчитана исходя из числа наименований термолабильных ЛП, представленных в ГБУЗ АО «ОКОД» 23 позициями из 39 (58,97%), в МНИОИ им. П.А. Герцена – 24 из 161 (14,9%), в ГБУЗ КОД № 1 – 43 из 85 (50,58%), в ФГБУ «НМИЦ онкологии» – 27 из 73 (36,98%).

Все изученные риски классифицированы по степени вероятности возникновения от «почти возможных» до «слабовероятных». Вероятность возникновения (В) измерялась средневзвешенно по всем показателям рисков в долях единицы:

– почти возможные – 0,9<В<1,0;

– весьма вероятные – 0,6<В≤0,9;

– вероятные – 0,4<В≤0,6;

– маловероятные – 0,1<В≤0,4;

– слабовероятные – 0,00<В≤0,1.

Каждой классификационной группе присваивалась сумма баллов, ранжированная по значениям от 1 до 5 (табл. 4).

Группа 1

Последствиями рисков группы 1 являются укороченные медианы общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) пациентов. Проанализированы данные клинических испытаний, посвященных применению ЛП группы моноклональных антител (МАБ) в качестве первой и второй линий ХТ у пациентов с трижды негативным РМЖ рецидивной и метастазирующей форм (табл. 5) [17–21].

Так, добавление пембролизумаба к стандартной ХТ первой линии обеспечивает прирост медианы ОВ на 43,12% (6,9 мес), ВБП на 73,21% (4,1 мес). Замена эрибулина на сацитузумаб говитекан в монорежиме увеличивает медиану ОВ на 27,54% (4,6 мес), ВБП – на 247,06% (4,2 мес). Замена эрибулина, гемцитабина или наб-паклетаксела на трастузумаб дерустекан в монотерапии увеличивает медиану ОВ на 23,8% (5,6 мес), ВБП – на 94,12% (4,8 мес).

Группа 2

Последствиями рисков группы 2 является необходимость закупки ЛП для купирования НР следующих фармакотерапевтических групп: антибактериальные, противорвотные, психотропные, гипотензивные, кардиотонические, антикоагулянтные и антиагрегантные препараты, стимуляторы гемопоэза [22–25].

Доля наименований ЛП указанных групп в ГБУЗ АО «ОКОД» составила 23,08%, в МНИОИ им. П.А. Герцена – 41,61%, в ГБУЗ КОД № 1 – 31,76%, в ФГБУ «НМИЦ онкологии» – 50,68%.

Группа 3

Для оценки тяжести последствий рисков группы 3 рассчитана доля затрат на дозировки доцетаксела, подлежащие замене: в ГБУЗ АО «ОКОД» – 71,05% (5 141 942 руб.), в МНИОИ им. П.А. Герцена – 81,72% (1 373 595,20 руб.), в ГБУЗ КОД № 1 – 47,12% (31 595 214,60 руб.), в ФГБУ «НМИЦ онкологии» – 47,55% (649 600,00 руб.).

Группа 4

Последствием рисков группы 4 является вынужденный пропуск курса ХТ пациентом. Для оценки тяжести последствий использованы данные метаанализа EBCTCG, содержащего результаты 26 исследований, в которых принимали участие 37 298 пацинетов с РМЖ моложе 70 лет, рандомизированных на группы получающих стандартную или дозоинтенсивную ХТ [26]. Показано, что назначение дозоинтенсивных режимов ХТ снижает частоту рецидива на 3,2% (с 31,2% до 28,0%), риск 10-летней смертности – на 2,4% (с 21,3% до 18,9%).

Группа 5

Применение традиционных групп таксанов, имеющих в своем составе растворители – касторовое масло полиоксиэтилированное и полисорбат-80 (группа 5), ассоциировано с повышенным риском возникновения гиперчувствительности, гемато- и нейротоксичности, наиболее часто проявляющейся в форме нейтропении и поражения периферических нервов. Для оценки тяжести последствий определена доля прямых расходов на применение режима ХТ в ГБУЗ АО «ОКОД» (доцетаксел 75–100 мг/м² внутривенно в 1‑й день каждые 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности) и косвенных затрат на профилактику и купирование нейтропении.

Выплаты на одного пациента при назначении режима приема доцетаксела 75–100 мг/м² в 1‑й день, цикл 21 день (схема ds19.119) включают оплату одного курса (49 242,91 руб.) ХТ и одного дня пребывания пациента в дневном стационаре (17 650,80 руб.), что составляет 66 893,70 руб. Затраты на купирование одного случая нейтропении (как наиболее ожидаемой НР) у одного пациента предполагают от 3 дней пребывания в круглосуточном стационаре (103 041,00 руб.). Применение гранулоцитарных колониестимулирующих факторов: в расчете на среднеаукционную стоимость упаковки эмпэгфилграстима при назначении 7,5 мг на одного пациента без учета массы тела через 24 ч после окончательного введения ЛП ХТ – 41 539,19 руб. Применение парентеральной антибиотикотерапии: назначение цефепима по 2,0 г каждые 8 ч при среднезакупочной стоимости упаковки 239,99 руб. (4319,80 руб.). Итоговая стоимость – 148 899,99 руб. Таким образом, доля затрат в связи с необходимостью купирования нейтропении возрастает на 121,1%.

Группа 6

Одним из последствий риска снижения комплаентности пациента (группа 6) является прогрессирование заболевания, что может стать причиной снижения качества жизни, появления как локальных, так и отдаленных очагов метастазирования в кости (43%), головной мозг (25%), печень (28%), легкое (23%), увеличения затрат на паллиативную помощь.

Стоимость 30 койко-дней в МО, оказывающей паллиативную медицинскую помощь в стационарных условиях (включая койки паллиативной медицинской помощи и койки сестринского ухода), на одного пациента составит 89 769,00 руб, годовые расходы на оказание паллиативной помощи в амбулаторных условиях, за исключением посещений на дому выездными патронажными бригадами, – 6076,50 руб., один выезд патронажной бригады на дом – 2514,00 руб., годовая выплата пенсий по инвалидности первой группы – 120 822,36 руб., итого – 219 181,86 руб. [27–30].

Стоимость годового курса таблетированной ЛФ, применяемой при РМЖ (лапатиниб (Лапатиниб-Промомед® – АО «Биохимик», Россия), таблетки 250 мг № 140) при назначении одному пациенту 1250 мг внутрь ежедневно в 1–14‑й дни каждые 3 нед до прогрессирования или неприемлемой токсичности составляет: 2 упаковки ЛП (117 205,20 руб.) и 4 посещения дневного стационара (70 603,20 руб.), итого – 187 808,40 руб., что на 16,7% ниже объема затрат на паллиативную помощь и пенсионные выплаты.

Комплексная оценка тяжести данной группы риска представляет собой сумму показателей ухудшения качества жизни (10%), прогноза заболевания (43%), увеличения финансового бремени (16,7%), что в целом составляет 71,7%.

Группа 7

Для оценки тяжести рисков группы 7 рассчитана доля контрактной стоимости закупок вида запроса котировок в общем объеме закупок МО: в ГБУЗ АО «ОКОД» – 12,88%, в ГБУЗ КОД № 1 – 9,67%, в ФГБУ «НМИЦ онкологии» – 0%, в МНИОИ им. П.А. Герцена – 34,31%. Усредненный показатель – 14,22%.

Группа 8

В случае нарушения температурного режима при перевозке термолабильных низкомолекулярных ЛП образуются токсичные примеси – группа рисков 8. Наиболее чувствительными к колебаниям температуры транспортировки считаются ЛП группы МАБ ввиду высокого риска изменений молекулярной структуры вследствие реакций деамидирования, окисления, агрегации, гликолизирования, разрушения дисульфидных связей, денатурации и фрагментации белковой молекулы, дестабилизации Fab- и Fc-фрагментов. Данные молекулярные разрушения влияют на эффективность ЛП следующим образом: фрагментация – разрыв пептидных связей основной цепи молекулы, приводящий к образованию неактивных фрагментов и полной утрате терапевтической функции; деамидирование – модификация аспарагиновых остатков, приводящая к изменению локального молекулярного заряда, нарушению электростатических взаимодействий, необходимых для стабилизации нативной третичной структуры, как следствие – снижение аффинности к мишени (дестабилизация Fab-фрагмента), ухудшение связывания с рецепторами иммунных клеток и сокращение периода полувыведения (нарушение стабильности Fc-фрагмента); агрегация – образование высокомолекулярных белковых комплексов, ведущее к утрате терапевтической активности и повышению иммуногенного потенциала, что существенно увеличивает риск возникновения иммуноопосредованных НР [31].

Температурные колебания критичны и для низкомолекулярных агентов. При нагревании и воздействии прямых солнечных лучей на флакон доцетаксела могут образовываться эпимеры: 7-эпидоцетаксел и его окисленная форма 6-гидрокси-7-эпидоцетаксел, при введении которых наблюдаются существенное снижение терапевтического эффекта (эпимеры связываются с тубулином, но не подавляют его функцию), повышение токсичности (увеличение риска развития полинейропатии, аллергических реакций). При замораживании доцетаксела происходит выпадение осадка, состоящего из отделившегося ввиду разрушения структуры мицеллы остатка полисорбата-80 и денатурированного доцетаксела. Введение такого ЛП может сопровождаться не только потерей терапевтического эффекта, но и увеличением риска развития НР (из-за неконтролируемого высвобождения токсичного растворителя), микроэмболии [32][33].

Ввиду того что нарушение термостабильности существенно снижает эффективность ЛП, тяжесть риска оценена как стоимостная доля термолабильных ЛП в общей структуре закупок МО: в ГБУЗ АО «ОКОД» – 79,86%, в МНИОИ им. П.А. Герцена – 49,21%, в ГБУЗ КОД № 1 – 72,87%, в ФГБУ «НМИЦ онкологии» – 45,61%.

Все последствия рисков классифицированы по степени тяжести на шесть категорий – от нулевого до катастрофического. Степень тяжести (T) измерялась как уровень средневзвешенных потерь по всем показателям рисков в долях единицы:

– нулевой риск – 0,0<T≤0,10;

– незначительный риск – 0,10<T≤0,25;

– значительный риск – 0,25<T≤0,50;

– существенный риск – 0,50<T≤0,75;

– критический риск – 0,75<T≤0,1;

– катастрофический риск – T≥0,1.

Каждой классификационной группе присваивалась сумма баллов, ранжированная по значениям от 0 до 5:

– 0 баллов – нулевой риск (данный риск не несет никаких последствий);

– 1 балл – незначительный риск (последствия данного риска минимальны для пациента, МО и системы здравоохранения в целом);

– 2 балла – значительный риск (последствия данного риска снижают уровень потенциальной эффективности терапии, закупок МО, но не влияют на текущие экономические показатели региональной системы здравоохранения);

– 3 балла – существенный риск (последствия данного риска влияют на эффективность терапии и прогноз заболевания, экономические показатели структуры закупок МО и региональной системы здравоохранения);

– 4 балла – критический риск (последствия данного риска отрицательно влияют на прогноз заболевания, экономические показатели деятельности МО, оказывают давление на региональную систему здравоохранения);

– 5 баллов – катастрофический риск (последствия данного риска катастрофичны, несут прямую угрозу жизни пациента, сочетаются со значительным долгосрочным увеличением финансового бремени для МО и региональной системы здравоохранения в целом).

В категорию нулевого риска была отнесена группа рисков 4, незначительного риска – группа 7, значительного риска – группа 2, существенного риска – группы 3, 6 и 8, катастрофического риска – группы 1 и 5.

Для получения количественной оценки общего уровня риска для каждой группы тяжесть последствий и вероятность возникновения риска объединены в рамках мультипликативной модели (табл. 6). На основании полученных данных составлена тепловая карта оценки рисков (рис. 5).

Проведенный анализ выявил значительную дифференциацию уровней риска по группам. В категорию критического риска отнесена группа 5 (риск вынужденной необходимости закупки более доступных аналогов), высокого риска – группа 1 (риск задержки внедрения инновационных режимов ХТ в реальную клиническую практику), среднего риска – группы 6 (риск снижения комплаентности пациента ввиду переноса таблетированных ЛФ на амбулаторный отпуск) и 2 (назначение схем ХТ, относящихся к категории повышенного риска развития НР), низкого риска – группы 3 (риск чрезмерного однообразия и/или разнообразия режимов дозирования) и 8 (риск снижения эффективности термолабильных ЛП вследствие нарушения температурного режима транспортировки), очень низкого риска – группы 7 (риск возникновения срочной потребности в ЛП ввиду изменения стратегии лекарственной терапии) и 4 (отмена закупки вследствие неверного расчета НМЦК ЭА или запроса котировок, допущения ошибок в закупочной документации).

В результате исследования определены основные этапы ГЗ и группы рисков для МО при реализации государственных тендеров, установлены основные группы рисков на каждом этапе.

На этапе планирования ГЗ основной пул рисков составляют:

– группа 1 (риск задержки внедрения инновационных режимов ХТ в реальную клиническую практику);

– группа 2 (риск назначения схем ХТ, относящихся к категории повышенного риска развития НР);

– группа 3 (риск чрезмерного однообразия и/или разнообразия режимов дозирования).

На этапе проведения ГЗ основной пул рисков:

– группа 4 (отмена закупки вследствие неверного расчета НМЦК ЭА или запроса котировок, допущения ошибок в закупочной документации);

– группа 5 (риск вынужденной необходимости закупки более доступных аналогов).

На этапе заключения и исполнения контракта основной пул рисков:

– группа 6 (риск снижения комплаентности пациента ввиду переноса таблетированных ЛФ на амбулаторный отпуск);

– группа 7 (риск возникновения срочной потребности в ЛП ввиду изменения стратегии лекарственной терапии);

– группа 8 (риск снижения эффективности термолабильных ЛП вследствие нарушения температурного режима транспортировки).

Как наиболее вероятные и тяжелые по последствиям определены риски группы 5, как наименее тяжелые – риски групп 4 и 7. Таким образом, в категорию наиболее высокого риска отнесены риски группы 5, наименее – групп 4 и 7.

1. https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_144624. 2. https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_116964. 3. https://base.garant.ru/12125128. 4. https://base.garant.ru/70552688. 5. https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/411097447. 6. https://base.garant.ru/71264810. 7. https://base.garant.ru/73325890. 8. https://base.garant.ru/73325890. 9. ЖНВЛП – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты. 10. https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/72140988. 11. https://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_195624. 12. https://base.garant.ru/404969453. 13. https://fas.gov.ru/documents/689683. 14. https://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/408223431. 15. https://astfond.ru/upload/iblock/fc2/qh680nafs6838pafdwgoshqygq8ui7ac.PDF. 16. https://docs.cntd.ru/document/1200170253. 17. С учетом дополнительного контингента, прибывающего из других регионов для получения медицинской помощи (медицинский туризм). 18. В тендерах свыше 10 млн руб. или иной суммы, установленной высшим органом исполнительной власти субъекта РФ, не применяется предельная оптовая надбавка. 19. При присутствии препарата в перечне ЖНВЛП возможно применить расчет НМЦК, включающий цену единицы i‑го препарата с учетом налога на добавленную стоимость и оптовой надбавки, при исключении – НМЦК рассчитывается исключительно по средневзвешенной цене. 20. СП 3.3.2.3332-16 «Условия транспортирования и хранения иммунобиологических лекарственных препаратов» (https://chistin.ru/upload/iblock/2a9/2a9de91d0880da8ac681401c57ff02d3.pdf).