В последние годы наблюдается значительный рост заболеваемости онкологическими патологиями во всем мире, что связано как с улучшением методов диагностики, так и с возросшим влиянием факторов риска, а также со старением населения [1]. Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), является значимым фактором риска развития злокачественных новообразований, особенно различных вариантов лимфопролиферативных заболеваний, что существенно увеличивает экономическое бремя на бюджет системы здравоохранения [2–5].

Применение комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) способствовало существенному снижению заболеваемости ВИЧ-ассоциированными лимфомами в странах с высокой доступностью лечения [6]. Однако в Российской Федерации, несмотря на значительное расширение доступа к кАРТ, заболеваемость лимфомой Ходжкина (ЛХ) у пациентов с ВИЧ остается высокой [5]. Вероятность развития ЛХ у ВИЧ-инфицированных больных (ВИЧ-ЛХ) в 3–10 раз выше, чем в общей популяции. Прием кАРТ может увеличивать этот риск в 20–30 раз [4][5][7][8]. В большинстве случаев ВИЧ-ассоциированные лимфомы диагностируются на поздних стадиях заболевания у пациентов с низким иммунным статусом и высокой вирусной нагрузкой [8]. Тем не менее эффективность кАРТ позволяет использовать те же подходы к лечению лимфомы, что и у больных без ВИЧ, включая трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК).

Клинические исходы у пациентов с классическим вариантом ВИЧ-ЛХ и ЛХ без ВИЧ (не-ВИЧ-ЛХ) схожи по показателям общей выживаемости. Однако безрецидивная выживаемость у больных с ВИЧ-ЛХ ниже. Это может быть связано с поздней диагностикой и далеко зашедшей стадией заболевания на момент начала лечения [9]. Более высокий риск осложнений и сопутствующих заболеваний у пациентов с ВИЧ-ЛХ может влиять на терапевтические подходы [10]. Однако полноценное лечение ВИЧ-ХЛ с применением кАРТ позволяет достичь результатов, сопоставимых с терапией не-ВИЧ-ЛХ [3][6][10].

Вопрос о дополнительном бремени на систему здравоохранения в связи с лечением ВИЧ-ХЛ остается актуальным. Понимание объема и структуры затрат на лечение таких пациентов позволяет провести фармакоэкономическую оценку и выбрать оптимальную тактику лечения. На данный момент исследования, посвященные сравнительной фармакоэкономической оценке затрат на лечение ВИЧ-ХЛ и не-ВИЧ-ХЛ в нашей стране, отсутствуют.

Цель – провести сравнительное фармакоэкономическое исследование стратегий лечения взрослых пациентов с ЛХ в зависимости от наличия или отсутствия сопутствующей ВИЧ-инфекции.

В рамках ретроспективного исследования проведен анализ когорты пациентов численностью 67 человек (25 женщин и 42 мужчины старше 18 лет), проходивших лечение в период с июня 2015 г. по декабрь 2023 г. в ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова ДЗМ» по поводу ЛХ.

У 34 пациентов ЛХ сочеталась с ВИЧ-позитивным статусом (группа ВИЧ-ЛХ), у 33 пациентов ЛХ была без сопутствующей ВИЧ-инфекции (группа не-ВИЧ-ЛХ).

Медиана возраста составила 38 лет. По критерию прогноза течения ЛХ больные распределились следующим образом: благоприятный отмечался у 20 человек (9 в группе ВИЧ-ЛХ и 11 в группе не-ВИЧ-ЛХ), неблагоприятный – у 47 пациентов (25 в группе ВИЧ-ЛХ и 22 в группе не-ВИЧ-ЛХ).

Всем пациентам проводилось лечение согласно утвержденным и применявшимся на период наблюдения клиническим рекомендациям [11]. В состав лечебно-диагностических опций в зависимости от терапевтической и прогнозной группы входили:

– выполнение первичной диагностики;

– оценка ремиссионного статуса с помощью позитронно-эмиссионной томографии с компьютерной томографией (ПЭТ-КТ);

– полихимиотерапия (курсы ABVD, BEACOPP, DHAP1);

– применение таргетных препаратов (ниволумаб, пембролизумаб, брентуксимаб);

– аутологичная ТГСК (ауто-ТГСК) при наличии показаний;

– лучевая терапия при наличии показаний.

Потребность в лекарственных препаратах была рассчитана на медианные значения площади поверхности и массы тела пациентов из когорты: 1,85 м² и 70,9 кг соответственно.

Для подсчета затрат были сформированы технологические карты стоимости отдельных этапов в соответствии с клиническими рекомендациями и на основе прейскуранта платных медицинских услуг медицинской организации за вычетом маржинальной надбавки в 20%. Реальная практика лечения пациентов в представленной выборке отражена в использовании коэффициента частоты предоставления/применения [11].

Для определения стоимости препаратов из списка жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов использованы предельные отпускные цены на основании государственного реестра2, для остальных – закупочные цены по заключенным государственным контрактам в 2024 г. по данным из Единой информационной системы в сфере закупок3.

В связи с высокой стоимостью затрат на лечение осложнений, возникающих в период протокольной терапии, для них рассчитаны медианная и средневзвешенная стоимости в каждой из групп отдельно [12]. Доля пациентов, имевших осложнения в рамках протокольного лечения в группе ВИЧ-ЛХ, составила 26,5%, в группе не-ВИЧ-ЛХ – 36%. Расчет стоимости ауто-ТГСК не выполнялся, за стоимость проведения ауто-ТГСК взята стоимость квоты на оказание высокотехнологичной медицинской помощи в рамках Программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2024 год и на плановый период 2025 и 2026 годов в размере 3 050 136,00 руб.

Стоимость одного законченного случая рассчитана методом фармакоэкономического моделирования с использованием древа решений (рис. 1) [12].

Фармакоэкономический анализ включал следующие методы [12]:

– анализ минимизации затрат;

– анализ «затраты – эффективность» (англ. cost-effectiveness ratio, CER);

– инкрементальный анализ «затраты – эффективность»;

– дисконтирование на 5-летнем горизонте.

Для фармакоэкономического анализа в качестве клинических конечных точек использованы:

– доля пациентов, достигших ремиссионного статуса по основному заболеванию на фоне проводимой терапии (ДР);

– 5-летняя общая выживаемость (ОВ);

– 5-летняя бессобытийная выживаемость (БСВ);

– 5-летняя безрецидивная выживаемость (БРВ).

С целью оценки влияния неопределенных переменных на надежность полученных результатов в случае изменения исходных параметров проведен вероятностный анализ чувствительности второго порядка с помощью симуляции Монте-Карло на 10 тыс. пациентов. В качестве тестируемого параметра ввиду сопоставимости показателей выживаемости выбраны достижение ремиссии пациентами и стоимость лечения без осложнений и с осложнениями для более эффективной технологии по показателю CER. Для этого в симуляции использованы как медианные, так и средневзвешенные показатели стоимости случая лечения с расчетом стандартных отклонений (СО).

В рамках исследования для накопления данных использовали информационную систему медицинской организации. Фильтрацию и формирование когорты проводили с помощью программы Microsoft Excel (Microsoft, США) и генератора случайных чисел, там же выполняли расчет медианных значений и фармакоэкономическое моделирование по модели древа решений.

Статистическую обработку клинических данных выполняли в программе XLSTAT 2015 (Addinsoft, Франция) с использованием для анализа сопоставимых пар непараметрических данных U-критерия Манна–Уитни, t-критерия Вилкоксона, теста Фишера, χ², в которых значение р>0,05 демонстрировало отсутствие связи в подобранных группах. Метод Каплана–Мейера применяли для расчета показателей выживаемости.

Расчет затрат проводили в соответствии с версией 1.0 Методических рекомендаций по расчету стоимости медицинских услуг и случаев оказания медицинской помощи за счет государственных источников финансирования (утверждены приказом ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России от 24 мая 2024 г. №73-од)4, полученные результаты тестировали с помощью анализа чувствительности второго порядка с использованием симуляции Монте-Карло на 10 тыс. пациентов.

Случайность выборки подтверждена путем проведения теста совместимых пар (англ. matched pair analysis) между группами ВИЧ-ЛХ и не-ВИЧ-ЛХ по возрасту (p=0,749 в тесте Манна–Уитни), стадии (p=0,823; 0,962; 0,631 в тестах χ², Фишера, Вилкоксона соответственно), прогнозу (p=0,729; 0,600; 0,539 в указанных тестах соответственно).

Расчетная стоимость лечения одного случая на этапе оказания медицинской помощи в разбивке по статьям расходов в соответствии с разработанными технологическими картами (затраты на оплату труда работников, непосредственно связанных с оказанием медицинской помощи (фонд оплаты труда), расходы на приобретение материальных запасов, используемых в рамках оказания медицинской помощи, расходы на общехозяйственные нужды, включая оплату труда работников, непосредственно не связанных с оказанием медицинской помощи), представлена в таблице 1.

По результатам фармакоэкономического моделирования с использованием древа решений медианные затраты на лечение, включая первичную диагностику, в группе не-ВИЧ-ЛХ составили 584 641 руб., в случае наступления осложнений терапии они вырастали до 3 935 167 руб., медианная стоимость лучевой терапии составляла 260 800 руб. В группе ВИЧ-ЛХ медианные затраты на лечение были равны 440 616 руб. без осложнений, в случае лечения, направленного на лечение осложнений, – 1 020 332 руб., лучевая терапия у данных пациентов не проводилась.

По аналогичному принципу рассчитана средневзешенная стоимость затрат на диагностику и лечение одного пациента в обеих группах: 1 017 038 руб. без осложнений для группы не-ВИЧ-ЛХ, 3 578 882 руб. для этой же группы с осложнениями; в группе ВИЧ-ЛХ без осложнений – 852 010 руб., с осложнениями – 2 416 962 руб. (табл. 2).

Медианная стоимость лучевой терапии (проводилась только в группе не-ВИЧ-ЛХ по медицинским показаниям) составила 260 800,00 руб., средневзвешенная – 276 800,00 руб.

Стоимость терапии ВИЧ-инфекции не учитывалась при расчете затрат, т.к. экономическое бремя обеспечения пациентов с ВИЧ-инфекцией кАРТ в реальной практике ложится на иные источники финансирования оказания медицинской помощи, не имеющие отношения к лечению ЛХ [12].

Показатели клинических конечных точек для обеих групп исследования приведены в таблице 3. Клинические результаты в группе не-ВИЧ-ЛХ были выше, чем в группе ВИЧ-ЛХ, что может быть объяснено тяжелой сопутствующей патологией, вносящей лепту в высокий риск рецидива, снижение выживаемости, худший ответ на терапию.

В рамках анализа минимизации затрат стоимость лечения одного усредненного случая при учете медианного значения была выше в группе не-ВИЧ-ЛХ по сравнению с группой ВИЧ-ЛХ на 144 025,00 руб. без осложнений и на 2 915 834,50 руб. с осложнениями. При использовании данных средневзвешенной стоимости лечение одного усредненного случая обходилось дешевле на 276 511,29 руб. в группе не-ВИЧ-ЛХ при отсутствии осложнений, но при наличии осложнений оставалось более дорогостоящим (на 1 161 920,41 руб.), чем в группе ВИЧ-ЛХ.

Таким образом, при учете осложнений складывалась парадоксальная ситуация, когда наличие тяжелой сопутствующей патологии приводило к более низким затратам по сравнению со стандартной группой. Без учета осложнений прослеживалась зависимость от типа использованной стоимости затрат: при медианной более экономически эффективным оказывался метод лечения в группе ВИЧ-ЛХ, при средневзвешенной – в группе не-ВИЧ-ЛХ.

При проведении анализа «затраты – эффективность» значения CER были различными в зависимости от использованной конечной точки, наличия или отсутствия осложнений и учета медианной или средневзвешенной стоимости.

Для конечной точки «ДР» в группе ВИЧ-ЛХ CER без осложнений по медианной стоимости составил 5350,34 руб., по средневзвешенной – 10 345,84 руб., при наличии осложнений по медианной стоимости – 12 389,75 руб., по средневзвешенной – 29 348,82 руб. Аналогичные показатели для группы не-ВИЧ-ЛХ: 6223,60 руб., 6126,28 руб., 41 890,48 руб., 38 097,78 руб. за 1% пациентов, достигших ремиссии, соответственно.

Для конечной точки «ОВ» в группе ВИЧ-ЛХ CER без осложнений по медианной стоимости составил 5406,33 руб., по средневзвешенной – 10 454,12 руб., при наличии осложнений по медианной стоимости – 12 519,41 руб., по средневзвешенной – 29 655,97 руб. Аналогичные показатели для группы не-ВИЧ-ЛХ: 7035,39 руб., 6925,38 руб., 47 354,59 руб., 43 067,17 руб. за 1% выживших пациентов соответственно.

Для конечной точки «БСВ» в группе ВИЧ-ЛХ CER без осложнений по медианной стоимости составил 5433,00 руб., по средневзвешенной – 10 505,68 руб., при наличии осложнений по медианной стоимости – 12 581,16 руб., по средневзвешенной – 29 655,97 руб. Аналогичные показатели для группы не-ВИЧ-ЛХ: 7077,98 руб., 6967,30 руб., 47 641,24 руб., 43 327,87 руб. за 1% выживших пациентов соответственно.

Для конечной точки «БРВ» в группе ВИЧ-ЛХ CER без осложнений по медианной стоимости составил 5399,71 руб., по средневзвешенной – 10 441,30 руб., при наличии осложнений по медианной стоимости – 12 594,07 руб., по средневзвешенной – 29 619,63 руб. Аналогичные показатели для группы не-ВИЧ-ЛХ: 7077,98 руб., 6967,30 руб., 47 641,24 руб., 43 327,87 руб. за 1% выживших пациентов соответственно.

Лучевая терапия удорожала лечение пациентов из группы не-ВИЧ-ЛХ на медианное значение 3151,14 руб. (2776,26–3351,09) за каждую единицу эффективности.

Значения по медианной стоимости представлены для группы ВИЧ-ЛХ, по средневзвешенной – для группы не-ВИЧ-ЛХ, в случае осложненного течения – по обоим вариантам стоимости для группы ВИЧ-ЛХ, т.к. по данным CER терапия в этой группе была более клинико-экономически эффективной.

Для конечной точки «ДР» каждая дополнительная единица эффективности без осложнений обошлась бы в 12 430,47 руб., с осложнениями – 251 572,64 руб. по медианной стоимости; по средневзвешенной стоимости – 23 865,05 и 100 282,67 руб. соответственно.

Для конечной точки «ОВ» каждый дополнительный 1% эффективности без осложнений – 90 015,63 руб., с осложнениями – 1 821 771,56 руб. по медианной стоимости; по средневзвешенной стоимости – 172 819,56 и 726 200,26 руб. соответственно.

Для конечной точки «БСВ» каждый дополнительный 1% эффективности без осложнений – 96 016,67 руб., с осложнениями – 1 943 223,00 руб. по медианной стоимости; по средневзвешенной стоимости – 184 340,86 и 774 613,61 руб. соответственно.

Для конечной точки «БРВ» каждый дополнительный 1% эффективности стоил бы без осложнений 144 025,00 руб., с осложнениями – 356 284,42 руб. при использовании медианной стоимости; для средневзвешенной стоимости – 2 914 834,50 и 1 161 920,42 руб. соответственно.

Результаты симуляции Монте-Карло графически отображены на рисунке 2.

Модель 1. Достижение ремиссии в группе ВИЧ-ЛХ без развития осложнений по медианной стоимости – среднее значение 82,21% (СО 0,07) при среднем значении затрат 452 059,30 руб. (СО 16 385,02). Нисходящий тренд линии предела устойчивости результатов.

Модель 2. Достижение ремиссии в группе не-ВИЧ-ЛХ без развития осложнений по средневзвешенной стоимости – среднее значение 92,78% (СО 1,31) при среднем значении затрат 598 714,20 руб. (СО 23 898,92). Нисходящий тренд линии предела устойчивости результатов.

Модель 3. Достижение ремиссии в группе ВИЧ-ЛХ с осложнениями по медианной стоимости – среднее значение 81,52% (СО 1,73) при среднем значении затрат 1 082 822,01 руб. (СО 245 074,05). Восходящий тренд линии предела устойчивости результатов.

Модель 4. Достижение ремиссии в группе ВИЧ-ЛХ с осложнениями по средневзвешенной стоимости – среднее значение 82,48% (СО 0,14) при среднем значении затрат 2 303 223,13 руб. (СО 8923,66). Восходящий тренд линии предела устойчивости результатов.

Как видно, для моделей 1 и 2 характерен нисходящий тренд линии предела устойчивости результатов, что демонстрирует их неустойчивость при заданных условиях. Модели 3 и 4, наоборот, демонстрируют устойчивость. При этом следует отметить, что в целом линии пределов устойчивости, представленные на рисунке 2, имеют незначительные углы наклона, что говорит о нестабильности моделей и возможном развороте тренда при изменении параметров.

Результаты симуляции Монте-Карло побуждают к более детальному рассмотрению факторов, повлиявших на затраты в обеих группах. Так, при глубоком анализе причин установлено, что увеличение затрат в группе не-ВИЧ-ЛХ связано с более широким применением ауто-ТГСК (8 пациентов против 1 в группе ВИЧ-ЛХ), что повысило затраты как на саму технологию, так и на лечение осложнений данной терапии.

Широкое применение таргетных препаратов в онкогематологии уже давно стало трендом, однако наличие ВИЧ-инфекции в качестве сопутствующего диагноза сокращало использование данной группы лекарственных средств вследствие высокого риска развития тяжелых инфекционных осложнений у иммунокомпрометированных пациентов. В таблице 4 представлено сравнение суммарных затрат на ауто-ТГСК и применение моноклональных антител по группам.

Настоящее исследование явилось логичным продолжением ранее опубликованной работы по опыту применения фармакоэкономического моделирования с использованием древа решений для определения объемов и структуры затрат в представленной когорте пациентов [12]. Глубокий фармакоэкономический анализ с учетом клинических показателей ДР, ОВ, БСВ и БРВ позволил изучить структуру затрат, сравнить между собой с клинико-экономической точки зрения лечение ВИЧ-ассоциированных ЛХ с ЛХ без сопутствующей ВИЧ-инфекции. Нами сознательно были использованы медианные и средневзвешенные стоимости, чтобы подчеркнуть зависимость результатов фармакоэкономического анализа от показателей стоимости и важность инициального планирования исследования.

Исходя из полученных результатов, терапия в группе ВИЧ-ЛХ является клинико-экономически более эффективной как с развитием осложнений, так и без таковых при условии расчета медианной стоимости лечения. В случае расчета средневзвешенной стоимости терапия будет клинико-экономически более эффективной только при развитии осложнений. При расчете средневзвешенной стоимости лечения без развития осложнений клинико-экономически эффективной оказывается технология лечения в группе не-ВИЧ-ЛХ.

Полученные результаты, несмотря на лучший ответ на терапию в группе не-ВИЧ-ЛХ и сопоставимые показатели выживаемости в обеих группах, обусловлены тем, что в группе ВИЧ-ЛХ не учтена стоимость лекарственной терапии ВИЧ-инфекции, отмечались более низкие частота и степень тяжести развития осложнений по сравнению с группой не-ВИЧ-ЛХ, реже применялись таргетная терапия и ауто-ТГСК. Соответственно, терапевтические подходы к лечению ЛХ у ВИЧ-негативных пациентов были более интенсивными: лучевая терапия, ауто-ТГСК, широкое использование таргетных лекарственных препаратов. Это повышало затраты как на сами методы терапии, так и на лечение осложнений, имевших иной характер и более высокую степень тяжести.

Значительная разница медианных и средневзвешенных значений стоимости связана с наличием выбросов (экстремально высоких или низких значений), неравномерностью тяжести возникших осложнений в группе не-ВИЧ-ЛХ.

Необходимо отметить, что данное исследование для Российской Федерации является уникальным. Редким оно будет, если присмотреться к оценке стоимости лечения ЛХ, в т.ч. ВИЧ-ассоциированной, в международной практике. A. Vijenthira et al. c помощью марковской модели с 20-летним горизонтом планирования сравнили различные терапевтические стратегии, показав клинико-экономическую целесообразность персонализации терапии (как правило, деэскалации) с использованием данных ПЭТ-КТ на основании расчета количества лет жизни и лет жизни с поправкой на качество с учетом порога готовности платить для Канады [13]. К сожалению, авторы не выделяли ВИЧ-ассоциированные случаи ЛХ в отдельную когорту, что могло быть связано с сопоставимыми результатами лечения, описанными в работах S. Montoto et al. [14], K. Hübel et al. [15] и M. Hetrich et al. [16].

Большинство исследований, которые были скомпилированы в большой систематический обзор N. Monga et al. [17], для расчета экономических показателей использовали марковскую модель, однако при этом во всех них данные реальной клинической практики учитывались в меньшей степени, предпочтение отдавалось моделированию. Возможно, именно поэтому в выводах авторы упомянули важность именно когортных исследований. Мы, в свою очередь, предпочли сделать упор хоть и на небольшие, но все же реальные клинические данные, использовав для моделирования древо решений [12].

Для наиболее объективной оценки требуется формирование большей исходной выборки пациентов, т.к. в настоящем исследовании анализ чувствительности при экстраполяции данных на больший объем выборки продемонстрировал неустойчивость трендов и моделей. Вероятнее всего, это позволило бы (как и у зарубежных коллег N. Monga et al. [17]) сделать упор на иных показателях эффективности, например качестве жизни. Также с учетом того, что при расчете стоимости затрат не рассматривалась стоимость кАРТ, необходимо разработать пути учета бремени, которое ложится на систему здравоохранения вследствие развития ВИЧ-ассоциированной ЛХ относительно схем терапии ВИЧ-инфекции и затрат на кАРТ.

Важным моментом является вклад оппортунистических инфекций в рост стоимости затрат при лечении онкологических пациентов. Необходимо отметить, что миелосупрессивный эффект химиотерапии у пациентов с ВИЧ должен увеличивать риски развития инфекционных осложнений, поэтому немаловажным была бы клинико-экономическая оценка профилактических мероприятий, как это было сделано для ВИЧ-инфицированных людей без сопутствующего онкологического заболевания [18]. В нашей когорте роста риска инфекционных осложнений при стандартной терапии не отмечалось. Однако возможно, что при формировании бо́льших выборок такая закономерность будет прослеживаться.

Еще одним принципиальным отличием ВИЧ-ЛХ от не-ВИЧ-ЛХ является высокий уровень ассоциации с вирусом Эпштейна–Барр (ЭБВ) – до 90% всех случаев согласно M. Shiels et al. [19]. В случае целенаправленной патогенетической терапии ЭБВ это увеличит финансовое бремя.

Древо решений – доступный и легко реализуемый вариант фармакоэкономической модели, позволивший рассчитать средневзвешенные и медианные затраты на лечение пациентов с ЛХ без ВИЧ-инфекции и ВИЧ-инфицированных. Продемонстрированный в исследовании комбинированный подход к ценообразованию позволяет лучше оценить факторы, повлиявшие на стоимость, в т.ч. разницу медианных и средневзвешенных значений.

Фармакоэкономический анализ дает возможность сравнить терапию в двух группах с целью клинико-экономической оценки и выбрать наиболее эффективную. С помощью анализа чувствительности второго порядка с использованием симуляции Монте-Карло на 10 тыс. пациентов полученные результаты протестированы на устойчивость, определены стабильность моделей, возможность разворота тренда при изменении параметров и сделан вывод о сложности экстраполяции исходной небольшой когорты пациентов на большую популяцию.

1. ABVD – режим химиотерапии с одновременным применением четырех препаратов (доксорубицин, блеомицин, винбластин, дакарбазин); BEACOPP – режим химиотерапии с одновременным применением семи препаратов (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин, преднизолон); DHAP – режим химиотерапии с одновременным применением четырех препаратов (ритуксимаб, дексаметазон, цитарабин, цисплатин). 2. https://grls.rosminzdrav.ru/PriceLims.aspx. 3. https://zakupki.gov.ru/epz/main/public/home.html. 4. https://base.garant.ru/410731266.