Меланома кожи (МК) – злокачественная опухоль нейроэктодермального происхождения, исходящая из меланоцитов (пигментных клеток) кожи [1]. Данное заболевание представляет собой серьезную проблему, т.к. является одной из наиболее агрессивных форм онкологических заболеваний и характеризуется высокой летальностью, а также химио- и радиорезистентностью [2]. Только в 2024 г. в Российской Федерации взято на учет 12 135 больных с впервые выявленным диагнозом МК, всего на учете находился 116 321 пациент (79,5 на 100 тыс. населения). При этом летальность достигла 2,9%, а среди пациентов, взятых на учет в предыдущем году, – 6,6% [3].

В соответствии с действующими рекомендациями [4][5] при выборе тактики лечения метастатической и нерезектабельной МК, вне зависимости от наличия мутации V600 в гене BRAF (и других мутаций), приоритетным лечением первой и последующих линий терапии в отсутствие висцерального криза является назначение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа – комбинированная иммунотерапия препаратами анти-CTLA-41 (ипилимумаб) и анти-PD-12 (ниволумаб). Согласно результатам клинических исследований данная терапия улучшает показатели выживаемости без прогрессирования (ВБП) и частоты объективных ответов независимо от уровня экспрессии PD-L13 на опухолевых клетках и наличия мутации в гене BRAF [5]. В то же время серьезным ограничением широкого применения комбинации «ипилимумаб + ниволумаб» в рутинной клинической практике является высокая стоимость данной терапии, а также высокий риск развития тяжелых иммуноопосредованных нежелательных явлений (НЯ).

Лекарственный препарат «нурулимаб + пролголимаб» представляет собой комбинацию фиксированных доз оригинальных отечественных моноклональных антител (МКА) против рецептора CTLA-4 (нурулимаб) и рецептора PD-1 (пролголимаб), которая повышает способность иммунной системы пациента самостоятельно бороться с опухолью. Высокая клиническая эффективность в отношении показателей ВБП и общей выживаемости (ОВ), а также благоприятный профиль безопасности новой схемы лечения были продемонстрированы в рамках многоцентровых контролируемых рандомизированных клинических исследований (РКИ), включавших пациентов с нерезектабельной или метастатической МК [6][7]. Опубликованные результаты скорректированного непрямого сравнения комбинации «нурулимаб + пролголимаб» и различных режимов применения комбинации «ипилимумаб + ниволумаб» демонстрируют статистически значимое превосходство в эффективности по показателю ОВ на горизонте 1, 3 и 5 лет, тем самым снижая ежегодную смертность по причине МК, а преимущество по безопасности комбинации «пролголимаб + нурулимаб» над обоими режимами применения комбинации «ипилимумаб + ниволумаб» позволяет сократить число тяжелых НЯ при внедрении новой схемы лечения в текущую клиническую практику [8].

Цель – проведение клинико-экономического анализа схем первой линии терапии для взрослых пациентов с нерезектабельной или метастатической МК с применением комбинации лекарственных препаратов «нурулимаб + пролголимаб» по сравнению с комбинацией «ипилимумаб + ниволумаб» в условиях системы здравоохранения Российской Федерации.

Целевой популяцией являлись взрослые пациенты с метастатической или неоперабельной МК, ранее не получавшие лечения по поводу поздних стадий заболевания. В соответствии с клиническими рекомендациями [4][5] для таких пациентов, вне зависимости от наличия мутаций, предпочтительно комбинированное лечение МКА, блокирующими тормозные сигналы каскада CTLA-4, и МКА, блокирующим PD-1.

На момент написания статьи (август 2025 г.) в России зарегистрировано два комбинированных препарата: фиксированная комбинация «нурулимаб + пролголимаб» и комбинация «ипилимумаб + ниволумаб» в двух режимах дозирования («ипилимумаб 3 мг/кг + ниволумаб 1 мг/кг» и «ипилимумаб 1 мг/кг + ниволумаб 3 мг/кг»). Таким образом, согласно общим характеристикам лекарственных препаратов [9–12] исследование проводили с использованием следующих альтернатив сравнения:

– четыре введения комбинации «нурулимаб + пролголимаб» в дозе 0,2 мл/кг 1 раз в 3 нед, далее пролголимаб 1 мг/кг через 3 нед и каждые 2 нед в дальнейшем до прогрессирования или развития непереносимой токсичности («нурулимаб + пролголимаб»);

– четыре введения комбинации «ипилимумаб 3 мг/кг + ниволумаб 1 мг/кг» 1 раз в 3 нед, далее ниволумаб 240 мг через 3 нед и каждые 2 нед в дальнейшем до прогрессирования или развития непереносимой токсичности («ипилимумаб 3 мг/кг + ниволумаб 1 мг/кг»);

– четыре введения комбинации «ипилимумаб 1 мг/кг + ниволумаб 3 мг/кг» 1 раз в 3 нед, далее ниволумаб 240 мг через 3 нед и каждые 2 нед в дальнейшем до прогрессирования или развития непереносимой токсичности («ипилимумаб 1 мг/кг + ниволумаб 3 мг/кг»).

Эффективность сравниваемых альтернатив оценивали согласно материалам единственного на момент написания статьи опубликованного скорректированного непрямого сравнения (СНС) [8], основанного, в частности, на данных РКИ BCD-217-2/OCTAVA [7] и CheckMate 511 [13], в рамках которого было показано, что применение комбинации «нурулимаб + пролголимаб» имеет статистически значимое преимущество по показателю ОВ перед комбинацией «ипилимумаб + ниволумаб» вне зависимости от режима применения, в силу чего клинико-экономическое исследование проводилось с использованием метода «затраты – эффективность».

Для оценки вероятностей перехода между состояниями для комбинации «нурулимаб + пролголимаб» из СНС [8] использовали наиболее негативный сценарий, в рамках которого в популяцию пациентов, получающих терапию «нурулимаб + пролголимаб», были имплементированы пациенты с неблагоприятными факторами риска (метастазами в центральную нервную систему или меланомой слизистых). Кривые Каплана–Мейера из СНС, аппроксимации и полученное отношение рисков представлены на рисунке 1 и в таблице 1.

Несмотря на то что терапия комбинацией «нурулимаб + пролголимаб» имела статистически значимо более благоприятный профиль безопасности по критерию количества НЯ 3–4‑й степеней тяжести по сравнению как с комбинацией «ипилимумаб 3 мг/кг + ниволумаб 1 мг/кг» (отношение шансов (ОШ) 0,15 (0,07–0,28; p<0,001), так и с комбинацией «ипилимумаб 1 мг/кг и ниволумаб 3 мг/кг» (ОШ 0,27 (0,13–0,52; р<0,001) [8], в настоящем исследовании затраты на купирование НЯ не учитывались в силу небольшой их величины относительно затрат на лекарственную терапию.

В ходе исследования для оценки прямых затрат и ожидаемой выживаемости пациентов строили прогноз ОВ и ВБП с использованием модели Маркова с меняющимися во времени вероятностями перехода между состояниями. Данная модель учитывала постепенную отмену терапии на фоне прогрессирования заболевания или гибели пациентов. Модель состоит из трех состояний здоровья, в которых могут находиться пациенты (рис. 2):

– состояние «Лекарственная терапия» с применением одной из сравниваемых комбинаций лекарственных препаратов;

– состояние «Прогрессирование», связанная с прогрессированием заболевания и отменой использовавшейся лекарственной терапии;

– состояние «Смерть».

Все пациенты начинают лечение в состоянии «Лекарственная терапия», в котором проводится терапия с использованием сравниваемых комбинаций препаратов. Далее в каждом цикле модели они могут либо остаться в данном состоянии, либо перейти в состояние «Прогрессирование» или «Смерть». В случае прогрессирования заболевания (перехода в состояние «Прогрессирование») и отмены использовавшейся лекарственной терапии в следующих циклах пациенты могут оставаться в нем или перейти в состояние «Смерть», оставаясь в последнем до конца периода моделирования. Горизонт моделирования составил 5 лет, шаг модели (цикл) – 1 нед.

Исходя из наиболее негативного сценария СНС для комбинации «нурулимаб + пролголимаб» (после коррекции на пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами), в результате построения модели Маркова оценивали прогноз ОВ для пациентов с МК в зависимости от применяемой схемы лечения (рис. 3):

– число сохраненных лет жизни (англ. life years gained, LYG) на 5-летнем горизонте исследования для каждой из сравниваемых альтернатив;

– точечные значения 1-летней и 5-летней ОВ при применении сравниваемых схем лечения.

Ожидается, что преимущество в ОВ будет способствовать достижению целевых показателей Минздрава России в отношении сокращения 1-летней смертности и увеличения доли пациентов со злокачественными новообразованиями, состоящих на учете 5 и более лет.

В качестве прямых медицинских затрат учитывали только затраты на основную лекарственную терапию альтернативами сравнения с учетом дисконтирования 5% в соответствии с рекомендациями ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России [14]. Затраты на лекарственную терапию рассчитывали на основании данных государственного реестра предельных отпускных цен4 с учетом налога на добавленную стоимость 10% (табл. 2).

Расчет затрат как на 1‑й год терапии (52 нед), так и на последующие годы проводили согласно общим характеристикам лекарственных препаратов [9–12] и на основе предельных отпускных цен производителя (табл. 3). На последующих этапах анализа затрат также учитывали динамику прогрессирования и гибели пациентов (постепенное снижение числа пациентов, получающих терапию первой линии нерезектабельной или метастатической МК) согласно нахождению в том или ином состоянии в каждом цикле модели Маркова.

В ходе проведения клинико-экономического анализа рассчитывали значение показателя «затраты – эффективность» (англ. сost-effectiveness ratio, CER) для каждого из вариантов сравнения по формуле:

CER = Cost / Ef,

где CER – соотношение затрат и эффективности при применении варианта терапии, отражающее величину затрат, необходимую для сохранения жизни одного пациента в течение заданного промежутка времени для каждой из альтернатив сравнения, или величину затрат на 1 LYG (чем ниже значение коэффициента, тем меньших затрат потребует сохранение жизни пациента и тем предпочтительнее считается альтернатива); Cost – величина затрат на лекарственную терапию в расчете на одного пациента за период моделирования (от 1 до 5 лет); Ef – показатель, отражающий эффективность терапии за период моделирования (по критерию ОВ в данном исследовании – число LYG или доля выживших пациентов).

Для проверки устойчивости полученных результатов проводили анализ чувствительности. Оценивали необходимую степень отклонения стоимости лекарственной терапии, при которой происходят изменения результатов исследования.

В результате исследования рассчитано количество LYG на фоне применения каждой из альтернатив сравнения, составившее 3,90 для комбинации «нурулимаб + пролголимаб», а для комбинации «ипилимумаб + ниволумаб» – на 13–14% ниже (3,36–3,38 в зависимости от режима дозирования). Кроме того, проведена точечная оценка выживаемости пациентов, составившая 86% после 1-го года терапии для комбинации «нурулимаб + пролголимаб» и 75–79% для альтернатив сравнения. При этом 5-летняя выживаемость составила 65% и 51–52% соответственно (табл. 4).

Результаты расчета затрат на терапию препаратами сравнения с учетом динамики прогрессирования и смерти пациентов показали, что в 1‑й год затраты на терапию комбинацией «нурулимаб + пролголимаб» составили 6,43 млн руб. и оказались сопоставимы с аналогичными затратами на терапию комбинацией «ипилимумаб 3 мг/кг + ниволумаб 1 мг/кг» (6,45 млн руб.), однако уже к 3-му году затраты на терапию комбинацией «ипилимумаб 3 мг/кг + ниволумаб 1 мг/кг» превысили затраты на терапию комбинацией «нурулимаб + пролголимаб» более чем на 1,3 млн руб. (14%), а к 5-му году разница составила 2,25 млн руб. (19%). При сравнении с комбинацией «ипилимумаб 1 мг/кг + ниволумаб 3 мг/кг» в 1‑й год затраты были на 1,98 млн руб. ниже (31%), однако практически сравнялись к 5-му году (разница составила 3%). При этом терапия комбинацией «нурулимаб + пролголимаб» демонстрирует клинически и статистически значимое превосходство по критерию ОВ.

Схема лечения комбинацией «нурулимаб + пролголимаб» ассоциирована с дополнительными затратами системы здравоохранения в сравнении с комбинациями «ипилимумаб и ниволумаб» на этапе инициации лечения (первые четыре введения), однако впоследствии поддерживающая терапия более экономичным пролголимабом позволяет достигать экономии бюджетных средств. Таким образом, уже во 2‑й год лечения суммарные затраты на первую линию терапии, учитывая риск прогрессии и гибели части пациентов, для схемы лечения «нурулимаб + пролголимаб» составили 1,6 млн руб., в то время как аналогичные затраты на терапию комбинацией «ипилимумаб 3 мг/кг + ниволумаб 1 мг/кг» – 2,3 млн руб. (выше на 42%), а при терапии комбинацией «ипилимумаб 1 мг/кг + ниволумаб 3 мг/кг» – 2,1 млн руб. (выше на 32%) (рис. 4).

Основываясь на данных о затратах на лекарственную терапию первой линии нерезектабельной или метастатической МК, а также на результатах оценки ОВ в зависимости от применяемой схемы терапии (см. табл. 4), рассчитаны затраты на 1 LYG и величина затрат, необходимая для сохранения жизни одного пациента на горизонте 5 лет (рис. 5).

Так, затраты на 1 LYG пациента в 5-летнем горизонте моделирования составили 3,07 млн руб. для комбинации «нурулимаб + пролголимаб», в то время как для комбинации «ипилимумаб и ниволумаб» – от 3,44 до 4,21 млн руб. (табл. 5).

Величина затрат, необходимых для сохранения жизни одного пациента при терапии комбинацией «ипилимумаб 3 мг/кг + ниволумаб 1 мг/кг» к концу 1-го года терапии, составила 8,2 млн руб. (на 10% выше, чем при терапии комбинацией «нурулимаб + пролголимаб»), однако для сохранения жизни к концу 5-го года разница в затратах выросла до 9,1 млн руб. (+49% в сравнении с комбинацией «нурулимаб + пролголимаб»). В свою очередь, при терапии комбинацией «ипилимумаб 1 мг/кг + ниволумаб 3 мг/кг» величина затрат, необходимых для сохранения жизни одного пациента в течение 1-го года, оказалась минимальной – 5,9 млн руб. (на 20% ниже, чем для комбинации «нурулимаб + пролголимаб»), однако уже к концу 3-го года затраты для комбинации «ипилимумаб 1 мг/кг + ниволумаб 3 мг/кг» оказались выше на 1 млн руб. (+8%) и в конечном итоге достигли разницы в 4,1 млн руб. для сохранения жизни к концу 5-го года (+23% дополнительно в сравнении с комбинацией «нурулимаб + пролголимаб») (см. рис. 5).

Таким образом, в сравнении с комбинацией «ипилимумаб 3 мг/кг + ниволумаб 1 мг/кг» применение комбинации «нурулимаб + пролголимаб» характеризуется одновременно лучшим прогнозом ОВ и меньшими прямыми затратами системы здравоохранения и потому является доминантной альтернативой. В свою очередь, при сопоставимой стоимости комбинации «ипилимумаб 1 мг/кг + ниволумаб 3 мг/кг» (разница 3% за 5 лет) за счет большей клинической эффективности по числу LYG (3,90 против 3,36) и ОВ (65% против 51%) схема лечения «нурулимаб и пролголимаб» позволяет сократить расходы на достижение критериев эффективности и сохранение жизни пациента в течение 5 лет.

Проведенный анализ чувствительности продемонстрировал высокую устойчивость полученных результатов к колебаниям цен на лекарственные препараты. При снижении стоимости лекарственной терапии комбинацией «нурулимаб + пролголимаб» на 4% данная терапия демонстрировала наименьшую величину затрат на 1 LYG со 2-го года терапии, а при снижении на 20% – уже в 1‑й год.

Комбинация «нурулимаб + пролголимаб» представляет собой новую опцию терапии больных с неоперабельной или метастатической МК, что увеличивает перечень доступных терапевтических альтернатив и расширяет возможности формирования индивидуальной стратегии лечения для различных пациентов.

В настоящем исследовании показано, что комбинация, обладающая статистически и клинически значимым превосходством по критерию ОВ и лучшей безопасностью по числу НЯ 3–4‑й степеней тяжести, требует меньших затрат на 1 LYG или для сохранения жизни одного пациента в сравнении с комбинацией «ипилимумаб 3 мг/кг + ниволумаб 1 мг/кг» уже с 1-го года терапии, а в сравнении с комбинацией «ипилимумаб 1 мг/кг + ниволумаб 3 мг/кг» – начиная с 3-го года терапии, демонстрируя таким образом лучшие клинико-экономические показатели.

На данный момент не обнаружено других публикаций, посвященных клинико-экономическому анализу применения отечественной комбинации препаратов «нурулимаб + пролголимаб» в лечении МК.

При интерпретации полученных результатов необходимо учитывать ограничения проведенного анализа. Так, моделирование эффективности терапии в каждом из рассматриваемых вариантов сравнения осуществлялось на основании результатов СНС [8], основанного на данных РКИ BCD-217-2/OCTAVA [7] и CheckMate 511 [13]. Полученные данные могут не в полной мере отражать клиническую эффективность и практику в российской действительности (в связи с различиями в характеристиках пациентов, подходах к ведению больных), что в итоге может оказать влияние как на показатели эффективности лечения, так и на затраты. В действительности врач может принять решение о продолжении терапии даже при наличии признаков прогрессии заболевания, если посчитает, что это может быть полезно для пациента, что также повлияет на затраты системы здравоохранения. В рамках проведенного анализа не учитывались иные прямые медицинские затраты, связанные с применением вариантов сравнения (например, на купирование НЯ). Все это может незначительно изменить затраты в расчете на одного пациента в реальной практике по сравнению с полученными значениями.

Согласно результатам единственного опубликованного на данный момент СНС комбинация «нурулимаб + пролголимаб» обладает статистически значимым превосходством над комбинацией «ипилимумаб + ниволумаб» по критерию ОВ и безопасности у больных, страдающих нерезектабельной или метастатической МК. Широкое внедрение новой комбинации в текущую клиническую практику будет способствовать достижению целевых показателей Минздрава России по снижению одногодичной смертности онкологических больных и увеличению доли пациентов со злокачественными новообразованиями, состоящих на учете 5 и более лет.

Так, 5-летняя ОВ для комбинации «нурулимаб + пролголимаб» составила 65% в сравнении с 51–52% для комбинации «ипилимумаб + ниволумаб». Данное клиническое преимущество достигалось на фоне сокращения затрат на первую линию терапии нерезектабельной или метастатической МК на 2,3 млн руб. (19%) в сравнении со схемой «ниволумаб 1 мг/кг + ипилимумаб 3 мг/кг» и сопоставимой стоимости со схемой «ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб 1 мг/кг» (разница 3%, или 0,4 млн руб. за 5 лет). Затраты на терапию 1-го года, включающие четыре инициирующих введения, для комбинации «нурулимаб + пролголимаб» были сопоставимы с затратами на терапию комбинацией «ипилимумаб 3 мг/кг + ниволумаб 1 мг/кг», а затраты на терапию комбинацией «ипилимумаб 1 мг/кг + ниволумаб 3 мг/кг» – на 31% ниже, однако впоследствии затраты на поддерживающую терапию ниволумабом оказались на 25% выше аналогичных затрат на пролголимаб. В результате за счет лучших показателей клинической эффективности при меньших или сопоставимых затратах на терапию комбинация «нурулимаб + пролголимаб» является предпочтительной опцией, снижая затраты как на 1 LYG, так и на сохранение жизни одного пациента в течение горизонта исследования.

Анализ чувствительности показал устойчивость полученных результатов к возможным колебаниям стоимости лекарственных средств. Отклонение цен в пределах ±20% не меняло результаты исследования – комбинация «нурулимаб + пролголимаб» демонстрировала минимальные затраты на сохранение жизни больного на 5-летнем горизонте исследования и являлась наиболее предпочтительной альтернативой с точки зрения клинико-экономического анализа. При снижении стоимости лекарственной терапии комбинацией «нурулимаб + пролголимаб» более чем на 4% данная опция была ассоциирована с наименьшей величиной затрат на 1 LYG со 2-го года лечения, при снижении на 20% – уже с 1-го года.

1. CTLA-4 (англ. сytotoxic T-lymphocyte associated protein 4) – цитотоксический T-лимфоцит-ассоциированный белок 4. 2. PD-1 (англ. programmed cell death protein 1) – белок запрограммированной клеточной смерти 1. 3. PD-L1 (англ. рrogrammed death-ligand 1) – лиганд белка запрограммированной клеточной смерти 1. 4. https://grls.rosminzdrav.ru/pricelims.aspx.