Анализ взаимосвязей между показателями состояния пациентов с хроническими патологиями почек (ХПП) – эффективный инструмент для улучшения диагностики, прогнозирования и лечения данных состояний. Хронические заболевания почек представляют собой серьезную медицинскую проблему, затрагивающую значительную часть населения и требующую мультидисциплинарного подхода к лечению [1].

Одним из важных аппаратных дополнений к антропометрическим показателям пациента (рост, масса тела, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии и др.) являются биоимпедансные подходы к оценке состава тела (жировая масса, мускульная масса, процент воды в организме и др.) [2]. Показатели, получаемые в результате неинвазивной процедуры измерения биоимпеданса, могут быть использованы как клинические предикторы, в т.ч. для оценки риска развития различных патологий [3]. В последнее десятилетие применению биоимпедансного анализа (БИА) в качестве потенциального метода для оценки параметров состава тела и общего состояния гидратации [4] уделяется все большее внимание.

Недавние исследования подчеркивают, что изменения в биоимпедансных показателях могут служить индикаторами функциональных нарушений почек и сопутствующих осложнений [5][6]. Так, использование БИА позволяет точно определять уровень гидратации, что является важным фактором при мониторинге состояния пациентов с ХПП. Кроме того, комплексный подход, сочетающий БИА с другими методами оценки компонентного состава тела, может существенно повысить точность диагностики и эффективность терапии [7–9].

Цель – на основании анализа взаимосвязей соматометрических (включая показатели биоимпеданса), биохимических и клинических параметров состояния пациентов с ХПП выявить потенциальные предикторы ХПП.

В исследовании участвовали 357 человек. В группе ХПП 128 пациентов (средний возраст 54,1±13,1 года; 37% мужчин) проходили обследование дважды (визит V1 – до лечения, визит V2 – после лечения).

Среди диагнозов, установленных по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), преобладали: N11 Хронический тубулоинтерстициальный нефрит, N18 Хроническая почечная недостаточность, Q61 Кистозная болезнь почек. Коморбидными состояниями чаще всего являлись различные формы артериальной гипертензии (I15 Вторичная гипертензия, I10 Эссенциальная гипертензия, I12.9 Гипертензивная (гипертоническая) болезнь с преимущественным поражением почек без почечной недостаточности) и сахарного диабета (E12 Сахарный диабет, связанный с недостаточностью питания, E11 Инсулинонезависимый сахарный диабет) (табл. 1).

В контрольную группу включены 229 участников, не имеющих диагнозов, представленных в таблице 1 (средний возраст 48,8±9,8 года; 32% мужчин).

В ходе исследования были собраны значения 58 показателей: демографические, антропометрические (рост, вес, ИМТ, артериальное давление (АД) и др.), анамнестические (19 диагнозов по МКБ-10), параметры соматометрии и биоимпеданса (активное и реактивное сопротивление на различных частотах, жировая, тощая масса и др. – всего 19 показателей), результаты общего и биохимического анализов крови (уровни гемоглобина, эритроцитов, глюкозы, мочевины, общего холестерина и др. – всего 16 показателей), показатели диеты по опроснику CINDI (белки, жиры, углеводы, калораж) – 4 показателя.

Для комплексного анализа взаимных закономерностей между десятками показателей состояния пациентов в работе применены методы топологической теории анализа данных, развиваемые в научной школе академика РАН Ю.И. Журавлёва [10–13], включая алгоритмы поиска метрических сгущений (метрическая кластеризация) и построения метрических карт [12][13].

Использованная методика метрической кластеризации основана только на свойствах метрики (т.е. функции расстояния, удовлетворяющей аксиоме треугольника) и не содержит произвольных дополнительных допущений, характерных для повсеместно применяемых алгоритмов кластеризации. В рамках разрабатываемого формализма расстояния попарно измеряются между точками (показателями состояния пациентов). Результаты попарных измерений формируют матрицу, известную как метрическая конфигурация [13]. Использовались метрики на основании непараметрических критериев А.Н. Колмогорова (максимальное уклонение D, D+, D– [14][15]). Метрическая конфигурация и получаемая из нее метрическая карта (проекция метрической конфигурации на плоскость) наглядно отражают весь массив закономерностей (корреляций) между изученными биомедицинскими показателями.

Полученные в работах [9–13] теоретические результаты позволили разработать семейство новейших алгоритмов метрической кластеризации, принцип работы которых заключается в «восстановлении» кластера по компонентам его проекции на оси метрической конфигурации. Единственными параметрами такого алгоритма являются способ вычисления метрики ρij и распределение ошибок σ. Такой алгоритм включает три шага: вычисление i-спектров, выявление пиков i-спектров, нахождение «зерен» кластеров (центральная плотная часть) и самих кластеров.

На первом шаге вычисляются i-спектры ,

их непрерывные аппроксимации ,

профили обобщенных точек .

Здесь i-спектром называется функция , которой соответствует подстановка

,

где

 – замкнутая сферическая x-окрестность i‑й точки в α.

На втором шаге для каждой точки метрической конфигурации находится  – множество множеств ,

в которые входит j-я точка α, ,

где

,

,

а  – интервалы, содержащие пики обобщенной плотности .

Затем вычисляются множества

...

,

,

где

и множество координат всех максимумов обобщенной плотности

.

На третьем шаге на основании множества находится множество

,

так что элементы являются оценками частот вхождения j‑й точки метрической конфигурации в пики плотности, строится упорядоченное множество (по убыванию значений оценок ) и система β-окрестностей , по которой находится соответствующее «зерно» кластера как окрестность нулевого радиуса .

На основании списка «зерен» и окрестностей строится дерево возможных (ξ,γ)-разбиений [10], которое представляет возможные варианты кластеризации [12].

Метрическая карта представляет собой проекцию метрической конфигурации на плоскость. Эта проекция осуществляется на основе метрической конфигурации методом многомерного шкалирования.

Для оценки статистической значимости выявляемых закономерностей использованы методы параметрической статистики (χ²-критерий Пирсона, t-тест Стьюдента) и непараметрической статистики (T-критерий Вилкоксона–Манна–Уитни). Анализ выполняли в программе Statistica 10.0 (StatSoft Inc., США) и электронных таблицах Excel (Microsoft, США). Различия считали статистически значимыми при р<0,05, трендом – при 0,05<p<0,07.

Состояние каждого пациента было описано вектором из 58 числовых показателей, которые могут быть представлены на особой карте, называемой метрической диаграммой пациентов (рис. 1). Для исследованной выборки она характеризуется несколькими важными особенностями.

Во-первых, метрический анализ 58‑мерных описаний пациентов позволил оценить однородность исследуемой выборки. На соответствующей метрической диаграмме пациентов (проекции 58‑мерного векторного пространства на плоскость) очевидно существование двух кластеров точек. Детальный анализ показал, что кластер 1 соответствует женщинам, а кластер 2 – мужчинам. Поскольку более тонкой кластерной структуры выявлено не было, можно считать, что выборка однородна (при рассмотрении подгрупп мужчин и женщин по отдельности).

Во-вторых, точки, соответствующие контрольной группе (здоровые участники) сконцентрированы в центральной части диаграммы, а точки, соответствующие пациентам с ХПП и коморбидными патологиями, более равномерно распределены по плоскости диаграммы. Это указывает на существенно более широкий разброс значений исследованных показателей индивидуальных пациентов с ХПП и бо́льшую равномерность значений показателей у здоровых участников (что вполне естественно, т.к. значения показателей здоровых лежат в границах интервалов нормы).

В-третьих, данные для пациентов с ХПП на день V2 существенно ближе к расположенным в центре диаграммы точкам, соответствующим здоровым участникам, чем данные для пациентов с ХПП на день V1. Иначе говоря, состояние пациентов при обследовании в день V2 (после лечения) ближе к физиологической норме, чем состояние в день V1 (что соответствует положительной динамике терапии).

Метрические карты

Таким образом, исследуемая выборка данных о пациентах достаточно однородна (с учетом различий подгрупп мужчин и женщин). Этот делает возможным достоверное изучение взаимодействий между исследованными показателями посредством метода метрических карт (проекций матриц попарных взаимодействий показателей на плоскость).

Наглядное визуальное представление всех возможных взаимодействий между изученными параметрами невозможно при использовании стандартных статистических подходов. Примененный в настоящей работе метод метрических сгущений и метрических карт позволяет наглядно представить весь массив корреляций на одной диаграмме [12, 13].

Состояние каждого пациента было описано вектором из 58 числовых показателей, которые могут быть отражены на особой диаграмме, называемой метрической диаграммой пациентов (рис. 2). Метрическая карта исследования представляет каждый из исследованных параметров точкой на плоскости. Расстояние между каждой парой точек пропорционально статистической значимости взаимодействия между соответствующими параметрами. Таким образом, кластеры (сгущения) на метрической карте исследования отражают степень корреляции между параметрами [12]. Диаграмма для исследованной выборки характеризуется несколькими важными особенностями.

Центральный кластер тесно скоррелированных друг с другом параметров включает антропометрические показатели (пол, возраст, вес, окружность талии и бедер, ИМТ, соотношение талия/бедро, АД), практические показатели биоимпеданса (активное сопротивление (5 кГц, 50 кГц), реактивное сопротивление (50 кГц), фазовый угол импеданса, внутриклеточная жидкость, основной обмен и др.), биохимические показатели (уровни гемоглобина, глюкозы, мочевины, общего холестерина, общего билирубина, аспартатаминотрансферазы, креатинина) и рядом конкретных патологий – например, с наиболее распространенными в выборке пациентов диагнозами (N11 Хронический тубулоинтерстициальный нефрит и I10 Эссенциальная гипертензия) (см. табл. 1).

Расположение данного кластера скорреллированных показателей в центре метрической карты указывает на многочисленные ассоциации показателей в составе кластера со всеми остальными параметрами исследования. Для выбора наиболее эффективных предикторов (для дальнейших исследований) мы провели анализ всех показателей состояния пациентов в координатах «Р–n» (рис. 3), где р – среднее значение статистической достоверности показателя при анализе взаимодействий со всеми остальными, а n – число достоверных (р<0,05) взаимодействий с другими показателями.

На рисунке 3 в квадранте с показателями, проявившими наиболее сильные взаимодействия (ассоциации), представлены 6 параметров биоимпеданса: внутриклеточная жидкость (кг или %), основной обмен, тощая масса, скелетно‑мышечная масса, общая жидкость. Вблизи квадранта наиболее сильных взаимодействий расположены и другие показатели биоимпеданса (активное сопротивление, реактивное сопротивление, жировая масса и др.) наряду с антропометрическими показателями (вес, окружность талии/бедер, ИМТ). По расположению на диаграмме показатель биоимпеданса «тощая масса, кг» можно считать, пожалуй, одним из наиболее информативных.

В центральной части единственного кластера скоррелированных параметров расположен показатель «ХПП/контроль», т.е. метка класса, отличающая пациентов с ХПП от участников контрольной группы («ХПП/контроль» = 0).

Отличия между группами

Антропометрические показатели

Анализ антропометрических показателей пациентов с ХПП (табл. 2) указал на преобладание среди больных более пожилых (54,10±13,10 года; контроль: 48,78±9,75 года; р=0,002057) и пациентов с избыточной массой тела (82,18±19,00 кг; контроль: 74,70±17,45 кг; р=0,000075). При этом на избыточный вес пациентов с ХПП достоверно указывали все исследованные антропометрические показатели (повышенные по сравнению с контролем значения окружностей талии и бедер, соотношения талия/бедро, ИМТ) и более высокое систолическое АД (140,00±20,40 мм рт. ст.; контроль: 123,30±8,03 мм рт. ст.; р=0,000772).

Результаты анализа различий в диете (см. табл. 2) подтверждают преобладание нарушений обмена жировой ткани среди пациентов с ХПП: достоверно повышено потребление белков на 18% (96,20±7,14 ккал/сут; контроль: 81,50±2,73 ккал/сут; р=0,000558), жиров на 11% (79,70±6,78 ккал/сут; контроль: 71,49±0,51 ккал/сут; р=0,000887), углеводов на 22% (326,50±29,20 ккал/сут; контроль: 265,60±19,38 ккал/сут; р=0,005500) и общей энергетической ценности питания на 17% (2409,00±166,50 ккал/сут; контроль: 2058,00±70,70 ккал/сут; р=0,001022).

Показатели биоимпеданса

Анализ значений показателей биоимпеданса указывает на снижение активного и реактивного сопротивления на 5 и 50 кГц у пациентов с ХПП на фоне достоверного повышения жировой массы и снижения внутриклеточной и общей жидкости (табл. 3).

Низкий показатель тощей массы в сочетании с высоким показателем жировой массы указывает на саркопеническое ожирение, т.е. на низкую мышечную массу и/или низкую мышечную силу с одновременным высоким содержанием жира в организме [6].

У пациентов с выраженной перегрузкой жидкостью и сопутствующей потерей мышечной массы технология биоимпеданса не различает внутриклеточную и внеклеточную жидкости. У этих больных существует риск того, что снижение массы тела, основанное на оценке внеклеточной жидкости с помощью измерений импеданса, вызовет истощение внутриклеточной жидкости, что может ускорить потерю остаточной функции почек и привести к осложнениям, таким как судороги, гипотония, дискомфорт пациента и повышенный риск коагуляции в трансплантатах и свищах [6].

Состояние питания влияет на распределение жидкости в организме. У пациентов с недоеданием наблюдается снижение объема внутриклеточной жидкости, что приводит к более высокому соотношению внутриклеточной/внеклеточной жидкостей с колебаниями от 0,8 до 1,19 в зависимости от степени недоедания. Это, как правило, повышает гипергидратацию у пациентов с недоеданием, особенно в тяжелых случаях. Неизвестно, почему это соотношение повышается при недоедании, но распространенная гипотеза заключается в том, что это происходит из-за измененных условий активного транспорта ионов через клеточные мембраны [6].

Показатели анализа крови

Показатели анализа крови пациентов и участников контрольной группы (табл. 4) биохимически подтверждают преобладание нарушений обмена жиров и углеводов у больных с ХПП на фоне усиления уровней биомаркеров, указывающих на развитие полиорганной патологии. У пациентов с ХПП были достоверно повышены уровни общего холестерина (6,31±3,68 ммоль/л; контроль: 4,29±0,43 ммоль/л; р<0,000001), липопротеинов низкой плотности (3,24±1,53 ммоль/л; контроль: 2,79±0,51 ммоль/л; р=0,0528), липопротеинов высокой плотности (1,74±2,13 ммоль/л; контроль: 1,58±0,18 ммоль/л; р=0,000005) и глюкозы (6,01±4,55 ммоль/л; контроль: 4,49±0,59 ммоль/л; р<0,000001).

Повышенные уровни лейкоцитов (8,04±8,58×10⁹/л; контроль: 5,58±0,87×10⁹/л; р=0,000002) и скорости оседания эритроцитов (23,13±16,65 мм/ч; контроль: 7,80±2,67 мм/ч; р=0,000003) указывают на высокий уровень воспаления. Воспаление вызывает повышение проницаемости сосудов, что приводит к диффузии альбумина и жидкости из внутриклеточного пространства во внеклеточное, что затрудняет оценку состояния жидкости [6].

Повышенные уровни общего билирубина (15,12±7,49 мкмоль/л; контроль: 10,23±1,48 мкмоль/л; р<0,000001) и, в некоторой степени, аланинаминотрансферазы (20,00±19,47 Ед/л; контроль: 18,25±2,83 Ед/л; р=0,000093) указывают на дисфункцию печени.

Повышенные уровни мочевины (13,34±10,47 ммоль/л; контроль: 5,61±0,96 ммоль/л; р<0,000001), креатинина (199,00±177,50 мкмоль/л; контроль: 81,79±22,40 мкмоль/л; р<0,000001), сниженные уровни альбумина (39,60±9,94 г/л; контроль: 43,48±4,79 г/л; р=0,005480) и pH мочи (4,96±1,10; контроль: 5,65±0,65; р=0,011850) подтверждают наличие дисфункции почек и печени. Сывороточный креатинин широко используется для оценки функции почек и расчета предполагаемой скорости клубочковой фильтрации. Однако он имеет ограничения, особенно при выявлении раннего повреждения почек и у пациентов с сохраненной функцией почек. Альбумин является критическим индикатором повреждения почек – например, альбуминурия коррелирует с прогрессированием ХБП и риском развития сердечно-сосудистой патологии [7].

Наличие сопутствующих заболеваний, таких как диабет, гипертония и сердечно-сосудистые нарушения, еще больше усложняет оценку биомаркеров ХБП. Эти состояния могут независимо влиять на уровни биомаркеров, внося потенциально искажающие факторы в диагностику и мониторинг ХБП. Например, маркеры воспаления могут быть повышены из-за сопутствующих заболеваний, а не дисфункции почек, что скрывает клиническую картину и усложняет определение соответствующего курса лечения [7]. Учитывая вышеперечисленное, крайне важно рассматривать возрастные корректировки при оценке традиционных биомаркеров.

У пациентов снижены уровни гемоглобина (127,70±27,16 г/л; контроль: 137,50±13,40 г/л; р=0,000075) и повышены уровни эритроцитов (5,33±9,59×10¹²/л; контроль: 4,34±0,38×10¹²/л; р=0,000088) и гематокрита (0,48±0,90%; контроль: 0,42±0,05%; р=0,001027), что указывает на дисфункцию кроветворения [7].

Формулы взаимодействий

В таблицах 2–4 приводятся формулы, визуально детализирующие характер исследуемого взаимодействия показателей: {1} {2} {3} – прямая корреляция; {3} {2} {1} – обратная; {1} {3} {2} – U-образная зависимость и др. Использование таких формул особенно удобно для анализа зависимостей между числовыми переменными.

Рассмотрим, например, показатель биоимпеданса «тощая масса, кг» который можно считать одним из наиболее информативных (см. рис. 3). При анализе ассоциаций данного параметра с другими показателями (табл. 5) очевидно, что «тощая масса, кг» монотонно возрастает с увеличением роста, веса, окружности талии, внутриклеточной жидкости, основного обмена, общей жидкости и других показателей, монотонно падая с ростом активного сопротивления на частотах 5 и 50 кГц, реактивного сопротивления на 50 кГц. В случае показателей фазового угла импеданса и окружности бедер формулы взаимодействия указывают на более сложные закономерности.

В работе представлен анализ результатов комплексного обследования пациентов с ХПП в сравнении со здоровыми лицами контрольной группы. Оценка антропометрических показателей продемонстрировала, что больные с ХПП характеризуются более пожилым возрастом, избыточной массой тела (что подтверждается показателями биоимпеданса и биохимического анализа крови), более высоким систолическим АД и полиорганной патологией.

Анализ кластера взаимодействий показателей также позволил сформулировать перспективные направления для дальнейших исследований. Целесообразно изучить более подробно информативность и силу предикторов ХПП, провести комплексную оценку эффективности терапии, выявить отличия между подгруппами пациентов с различными стадиями ХПП, определить эффективность различных подходов к терапии, роль физической нагрузки и обеспеченности микронутриентами (при наличии соответствующих данных).