Анкилозирующий спондилит (АС), или рентгенологический аксиальный спондилоартрит, – хроническое воспалительное заболевание из группы спондилоартритов, характеризующееся обязательным поражением крестцово-подвздошных суставов и/или позвоночника с потенциальным исходом их в анкилоз, с частым вовлечением в патологический процесс энтезисов и периферических суставов [1].

При терапии АС активно используются генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), относящиеся к классам ингибиторов фактора некроза опухоли альфа (адалимумаб, голимумаб, инфликсимаб, цертолизумаб пэгол, этанерцепт) и ингибиторов интерлейкина-17 (иксекизумаб, нетакимаб, секукинумаб) [2–3].

Высокая клиническая эффективность нетакимаба была выявлена как в рандомизированных клинических исследованиях, так и в реальной клинической практике [4][5]. Ранее проведенное исследование продемонстрировало более высокую клинико-экономическую эффективность нетакимаба по сравнению с другими ГИБП, относящимися к классу ингибиторов интерлейкина-17, – иксекизумабом и секукинумабом [6]. Для оценки эффективности терапии рассматривают показатели достижения ответа на лечение по шкале Международного общества по изучению спондилоартрита (англ. Аssessment of Spondyloаrthritis International Society, ASAS) ASAS20, ASAS40 (улучшение как минимум на 20% и 40%), а также по Батскому индексу активности заболевания при анкилозирующем спондилите (англ. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index, BASDAI) BASDAI50 (снижение минимум на 50%).

В настоящее время значительно расширен перечень ГИБП для терапии АС, в т.ч. за счет выхода воспроизведенных ГИБП, способствующих снижению курсовой стоимости лечения пациентов. Таким образом, актуальным становится вопрос выбора схемы лечения АС, позволяющей улучшать его результаты, расходуя на достижение эффекта минимум ресурсов системы здравоохранения.

Цель – оценка клинико-экономической эффективности терапии АС нетакимабом по сравнению с другими ГИБП, применяемыми в текущей клинической практике в Российской Федерации.

Анализ проводили с позиции системы здравоохранения Российской Федерации. В качестве критериев оценки клинической эффективности использовали ASAS20, ASAS40 и BASDAI50. Временной горизонт исследования составил 2 года.

Для оценки сравнительной клинической эффективности нетакимаба выполнен информационный поиск данных в базах PubMed/MEDLINE, Embase и еLibrary. Обнаружен единственный систематический обзор и сетевой метаанализ, посвященный сравнению эффективности нетакимаба с альтернативными вариантами терапии у взрослых пациентов с АС [7]. Результаты представлены в таблице 1.

В рамках сравнительной оценки эффективности ГИБП, применяемых при лечении АС, учитывали, что нетакимаб обеспечивает абсолютное увеличение доли пациентов, соответствующих критериям улучшения ASAS20, ASAS40 и BASDAI50, по сравнению со стандартной терапией без ГИБП на 47%, 42% и 34% соответственно [6]. Долю пациентов, достигших ответа по критериям ASAS20, ASAS40 и BASDAI50 на фоне стандартной терапии, рассчитывали по формуле:

АРпл = АРнет (ОРнет – 1),

где АРпл – доля пациентов с достигнутыми конечными точками при стандартной терапии без ГИБП; АРнет – абсолютное увеличение доли пациентов с достигнутыми конечными точками при терапии нетакимабом по сравнению со стандартной терапией без ГИБП; ОРнет – относительный риск достижения конечных точек при терапии нетакимабом по сравнению со стандартной терапией без ГИБП.

Дополнительную долю пациентов с ответом по критериям ASAS20, ASAS40 и BASDAI50 при терапии другими ГИБП по сравнению с плацебо рассчитывали по формуле:

АРГИБП = (АРнет + АРпл × (1 – ОРнет)) / ОРнет ,

где АРГИБП – абсолютное увеличение доли пациентов с достигнутыми конечными точками при терапии ГИБП по сравнению со стандартной терапией без ГИБП; АРнет – абсолютное увеличение доли пациентов с достигнутыми конечными точками при терапии нетакимабом по сравнению со стандартной терапией без ГИБП; АРпл – доля пациентов с достигнутыми конечными точками при стандартной терапии без ГИБП; ОРнет – относительный риск достижения конечных точек при терапии нетакимабом по сравнению с другими ГИБП.

При моделировании учитывали не только статистически значимые различия в эффективности препаратов, но и тенденцию к изменению их клинической эффективности, не достигшую уровня статистической значимости. Анализ затрат на лекарственную терапию проводили отдельно для первого (включающего инициацию) и последующего (только поддерживающая доза ГИБП) годов терапии.

В модели учитывали только затраты на лекарственную терапию, которые оценивали на основе предельных отпускных цен производителей1 (при наличии нескольких торговых наименований и/или форм выпуска – минимального значения зарегистрированных цен) с учетом налога на добавленную стоимость 10% (табл. 2).

Для препаратов, режим применения которых зависит от массы тела пациента, предполагали, что среднее ее значение – 77,2 кг [8]. В связи с продемонстрированным в рамках систематического обзора и метаанализа сопоставимым профилем безопасности в рамках настоящего исследования не учитывали затраты на коррекцию нежелательных реакций. Сопутствующие расходы, связанные с введением препаратов, также не включали в модель из-за низкой стоимости процедур на фоне затрат на лекарственную терапию.

Расчеты проводили по формуле:

ICER = DC / ΔEff,

где ICER – величина затрат, необходимых для достижения дополнительного случая ответа по критериям эффективности по сравнению с терапией без ГИБП; DC – прямые затраты на терапию нетакимабом и препаратами сравнения (в настоящем исследовании равные величине затрат за первые 2 года терапии); ΔEff – доля пациентов, дополнительно достигших критерия эффективности на фоне терапии нетакимабом и альтернативных схем лечения по сравнению с терапией без ГИБП.

Ввиду различий в стоимости и эффекте терапии со стороны фармпроизводителей активно применяются программы по разделению затрат (англ. cost-sharing), в рамках которых некоторое число упаковок ГИБП поставляется бесплатно или со значительным дисконтом к цене. В связи с этим в рамках анализа чувствительности было проведено моделирование подобных инструментов: проведена оценка необходимого уровня цены на препараты сравнения или числа упаковок, предоставляемых дополнительно и безвозмездно к каждой закупленной единице ГИБП с целью достижения клинико-экономического эффекта как у нетакимаба – т.е. такой же величины затрат для обеспечения дополнительного ответа по критериям эффективности ASAS40 и BASDAI50.

Из данных, представленных в таблице 3, следует, что терапия нетакимабом позволяет достигнуть наибольшего числа дополнительных ответов на терапию в сравнении с отсутствием терапии ГИБП – дополнительно до 47% пациентов достигнут ответа ASAS20. Из остальных ГИБП наибольшая эффективность характерна для инфликсимаба – дополнительно ответа достигнут 34% пациентов, тогда как из получавших секукинумаб и цертолизумаб пэгол в дозе 200 мг 1 раз в 2 нед ответа достигнут дополнительно лишь 15% и 14% пациентов соответственно.

Учитывая различия в курсовой стоимости лекарственной терапии и достигаемом клиническом эффекте, проведен клинико-экономический анализ, отражающий затраты на достижение дополнительного случая ответа по критериям эффективности в сравнении с отсутствием терапии ГИБП для каждой из анализируемых альтернатив. Результаты представлены в таблице 4.

По всем показателям клинической эффективности затраты на дополнительно ответившего на терапию пациента в сравнении с отсутствием терапии ГИБП минимальны для нетакимаба. Затраты на дополнительно достигнутый эффект по критериям ASAS20, ASAS40 и BASDAI50 при терапии нетакимабом ниже по сравнению с другими ГИБП на 31–77%, 34–80% и 20–69% соответственно.

В рамках анализа чувствительности проведена оценка необходимого уровня цены на препараты сравнения или числа упаковок, предоставляемых дополнительно и безвозмездно к каждой закупленной единице ГИБП с целью достижения такой же, как у нетакимаба, величины затрат, необходимых для обеспечения дополнительного ответа по критериям эффективности ASAS40 (табл. 5) и BASDAI50 (табл. 6).

Настоящее исследование позволило выявить, что нетакимаб является наиболее экономически эффективной опцией генно-инженерного лечения взрослых с АС. Для обеспечения той же эффективности затрат производителям препаратов сравнения необходимо существенно (на 20–80%) снизить цены или предоставлять бесплатные упаковки. При этом для большинства альтернатив (секукинумаб, голимумаб, иксекизумаб и цертолизумаб пэгол) потребуется снижение стоимости курса более чем на 50% или безвозмездное предоставление более 1 упаковки за каждую закупленную.

Так, затраты на схему лечения секукинумабом для равной эффективности по критерию ASAS40 должны быть снижены на 80%, что эквивалентно бесплатному предоставлению производителем 4 упаковок на каждую закупленную системой здравоохранения. В свою очередь, для ГИБП адалимумаб, этанерцепт и инфликсимаб необходимо снижение стоимости на 20–71% или предоставление 0,25–2,40 бесплатной упаковки на каждую закупленную. Представленные данные демонстрируют высокую устойчивость результатов анализа к возможным колебаниям цен на ГИБП.

Настоящее исследование, как любая модель, обладает рядом ограничений, которые необходимо учитывать при интерпретации результатов. Так, ввиду отсутствия прямых сравнительных исследований ГИБП в основе проведенного анализа лежат результаты систематического обзора и сетевого метаанализа исследований [7], в которых популяции пациентов были не вполне транзитивны, т.е. могли несколько различаться по ряду модификаторов эффекта вследствие различий критериев включения и исключения. Кроме того, результаты данного метаанализа могут не вполне совпадать и с данными реальной клинической практики в Российской Федерации, что подчеркивает востребованность проведения соответствующих наблюдательных исследований. Наконец, в сетевой метаанализ, положенный в основу при моделировании, не были включены ингибиторы янус-киназ (тофацитиниб, упадацитиниб), которые могут применяться при АС.

Еще одним ограничением явилось то, что при моделировании было принято допущение о неизменной клинической эффективности ГИБП на протяжении всего горизонта моделирования. Вместе с тем, несмотря на указанные ограничения, полученные результаты подтверждают сделанные ранее выводы о клинико-экономическом превосходстве нетакимаба над препаратами сравнения [6].

Нетакимаб характеризуется более высокой клинико-экономической эффективностью по сравнению с другими ГИБП и в сопоставимых клинических ситуациях может рассматриваться как препарат выбора при активном АС, позволяя минимизировать расходы системы здравоохранения на дополнительный случай достижения критериев эффективности в сравнении со стандартной схемой лечения. Ограничения проведенного анализа определяют необходимость дальнейших исследований в данной области.

1. https://grls.rosminzdrav.ru/default.aspx/.