Сахарный диабет 2-го типа (СД2) является одной из наиболее серьезных проблем современной эндокринологии. Ключевым параметром для оценки эффективности проводимой терапии служит достижение целевого уровня гликированного гемоглобина (HbA1C) <7% [1], которое позволяет снизить вероятность развития сердечно-сосудистых событий (ССС).

В настоящее время широкое распространение получили препараты агонистов рецепторов глюкагоноподобного пептида 1-го типа (арГПП-1). В то же время комбинированный препарат алоглиптина и пиоглитазона, относящихся к группам ингибиторов дипептидилпептидазы-4 и тиазолидиндионов, также показывает высокую эффективность при достижении целевого уровня HbA1C<7% [1]. Исходя из этого, представлялось актуальным оценить влияние на бюджет использования для сахароснижающей терапии комбинированного препарата «алоглиптин + пиоглитазон» в сравнении с арГПП-1.

Цель – сравнительная оценка суммарных средневзвешенных затрат при применении препарата «алоглиптин + пиоглитазон» вместо арГПП-1.

Стоимость препаратов

Для препаратов, включенных в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), рассматривали зарегистрированные цены согласно государственному реестру предельных отпускных цен1 с учетом 10% налога на добавленную стоимость (НДС). Для препаратов, не включенных в перечень ЖНВЛП, анализировали средневзвешенные цены по результатам продаж в России за первые 6 мес 2024 г. согласно базе данных IQVIA2.

Для препарата «алоглиптин + пиоглитазон» в расчетах использовали предельную отпускную цену производителя, планируемую к регистрации в государственном реестре предельных отпускных цен, зафиксированную в Протоколе заседания комиссии Министерства здравоохранения Российской Федерации по формированию перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи, от 27 августа 2024 г., с учетом 10% НДС.

Препараты сравнения и использованные в анализе данные об их стоимости приведены в таблице 1.

Эффективность препаратов

В качестве критерия эффективности применения сравниваемых препаратов учитывали частоту достижения целевого уровня HbA1C<7%. Данный показатель был выбран как твердая конечная точка в клинических исследованиях гипогликемических препаратов, а также как критерий, влияющий на частоту ССС на фоне СД2. Для этого проводили сопоставление эффективности сравниваемых альтернатив.

Результаты исследований с прямым сравнением эффективности препарата «алоглиптин + пиоглитазон» с арГПП-1 отсутствуют, в связи с чем проводили непрямое сравнение. Единый компаратор для всех вариантов отсутствует, поэтому было решено проводить многоступенчатое непрямое сравнение. В таблице 2 приведены исследования, использованные для вычленения значений критерия эффективности для препаратов, вошедших в анализ [1–6].

Отношение шансов

Согласно работе J.B. Buse et al. (2010 г.) [3] эффективность эксенатида при применении 1 раз в неделю и 2 раза в день одинакова, в связи с чем было сделано допущение, что для двух вариантов режима применения препаратов можно использовать одно значение отношения шансов (англ. odds ratio, OR) достижения HbA1C<7% относительно препаратов сравнения. Цепочки для непрямого сравнения комбинации «алоглиптин + пиоглитазон» с арГПП-1 (полужирным шрифтом выделены сравниваемые пары препаратов, между ними – компараторы, через которые проводится сравнение):

– «алоглиптин + пиоглитазон» → пиоглитазон → эксенатид;

– «алоглиптин + пиоглитазон» → пиоглитазон → эксенатид → лираглутид;

– «алоглиптин + пиоглитазон» → пиоглитазон → эксенатид → лираглутид → дулаглутид;

– «алоглиптин + пиоглитазон» → пиоглитазон → эксенатид → лираглутид → дулаглутид → семаглутид.

Непрямое сравнение выполняли с использованием программы Канадского агентства по лекарственным средствам и технологиям здравоохранения [7] в соответствии с требованиями Методических рекомендаций по проведению непрямых сравнений лекарственных препаратов ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России3.

Рассчитывали значение OR получения клинического эффекта по контролю СД2 для каждой группы по цепочкам, представленным выше, по формуле [8]:

OR = (А × D) / (B × C),

где А – частота достижения уровня HbA1c<7% для первого препарата; В – частота недостижения уровня HbA1c<7% для первого препарата; С – частота достижения уровня HbA1c<7% для препарата сравнения; D – частота недостижения уровня HbA1c<7% для препарата сравнения.

При этом использовалась стандартная четырехполосная таблица (табл. 3).

95% доверительный интервал (ДИ) для рассчитанного OR определяли по формулам:

Полученное значение OR с 95% ДИ использовали для сопоставления клинической эффективности сравниваемых препаратов. Для расчета затрат, ассоциированных с достижением или недостижением целевого уровня HbA1c<7%, определяли шанс достижения целевого уровня HbA1c<7% при применении альтернатив. Поскольку все результаты непрямых сравнений представлены в направлении «алоглиптин + пиоглитазон» → препарат сравнения, сначала определяли шансы для комбинации «алоглиптин + пиоглитазон» по формуле:

Odds = OR / (OR + 1),

где Odds – шанс достижения целевого уровня HbA1c<7%; OR – отношение шансов достижения целевого уровня HbA1c<7% в направлении «алоглиптин + пиоглитазон» → препарат сравнения.

Шанс достижения целевого уровня HbA1c<7% при применении препарата сравнения рассчитывали по формуле:

Oddsср = 1 – OddsА+П,

где Oddsср – шанс достижения целевого уровня HbA1c<7% при применении препарата сравнения; OddsА+П – шанс достижения целевого уровня HbA1c<7,0% при применении препарата «алоглиптин + пиоглитазон».

Полученные значения шансов использовали в качестве показателей частоты достижения эффекта при применении препаратов сравнения.

Затраты

При оценке затрат использовали цены, приведенные в таблице 1. При этом учитывали, что препарат «алоглиптин + пиоглитазон» может применяться в двух дозировках (25 + 15 мг и 25 + 30 мг). Согласно данным IQVIA, доля пациентов, получающих комбинацию «алоглиптин + пиоглитазон» в дозировке 25 + 15 мг, составляет 35%. Это соотношение учитывали при оценке средневзвешенных затрат на применение препарата «алоглиптин + пиоглитазон». Затраты на метформин рассчитывали при допущении, что суточная дозировка метформина составляет 3000 мг (т.е. максимально возможная).

В рамках анализа применение препарата «алоглиптин + пиоглитазон» подразумевается вместо арГПП-1. В связи с этим при оценке размера целевой популяции использовали число пациентов, обеспечиваемых арГПП-1. Учитывали объем арГПП-1, закупленных за первые 6 мес 2024 г. (табл. 4). При этом принимали в расчет любые лекарственные формы для оценки максимальной численности целевой популяции для применения ингибиторов арГПП-1. Число закупленных упаковок пересчитывали на суммарное число миллиграммов препарата и далее на условный пациенто-год, который представлял собой объем препарата, необходимый для обеспечения условного пациента в течение 1 года (52 нед). Для расчета использовали следующие режимы применения препаратов:

– дулаглутид – 1,5 мг/нед;

– эксенатил – 0,02 мг/сут;

– лираглутид – 3 мг/сут;

– семаглутид – 1 мг/нед.

Число пациенто-лет, рассчитанное для каждого препарата, приведено в результатах. Полученное значение для первых 6 мес пересчитывали на 1 год при допущении, что препараты будут закупаться в пропорциональных объемах.

При оценке затрат на сравниваемые режимы терапии рассматривали лекарственные затраты на препараты и на лечение ССС. Лекарственные затраты рассчитывали с учетом режима применения препаратов, приведенного выше, и их стоимостью, представленной в таблице 1. При оценке затрат на лечение ССС использовали частоту ССС согласно данным исследования ФОРСАЙТ-СД2 (табл. 5) [9]. Число ССС на 1 пациента в исследовании приведено в таблице 6. При этом доля пациентов, достигших целевого уровня HbA1C<7%, в исследовании ФОРСАЙТ-СД2 составила 38%.

Для оценки влияния достижения целевого уровня HbA1C<7% использовали данные S. Chen et al. (2019 г.) [10], согласно которым достижение HbA1C<7% снижает частоту всех ССС на 29%, а частоту инсульта – на 32%. Исходя из этого, на основе результатов исследования ФОРСАЙТ-СД2 (см. табл. 5) была рассчитана среднегодовая частота ССС, которая составила 0,6928 на 1 пациента в год.

Затраты на лечение ССС в популяции пациентов, не достигших целевого уровня HbA1C<7%, рассчитывали с учетом приведенной выше среднегодовой частоты ССС и частоты встречаемости отдельных ССС. Затраты на лечение ССС в популяции пациентов, достигших целевого уровня HbA1C<7%, корректировали в соответствии со снижением, указанным в работе S. Chen et al. (2019 г.) [10].

При оценке затрат на лечение ССС учитывали стоимость законченного случая в соответствии с клинико-статистической группой (КСГ)4. При этом принимали во внимание размер базовой ставки стоимости законченного случая согласно программе государственных гарантий на 2024 г.5 (41 858,10 руб.), коэффициент затратоемкости для каждой КСГ (табл. 7), а также коэффициент для круглосуточного стационара, равный 0,65. Также было сделано допущение, что частота чрескожных вмешательств при инфаркте миокарда составит 0,75.

Анализ затрат проводили для горизонта 3 года.

Упущенные возможности

Дополнительно рассчитывали упущенные возможности по формуле:

U = (DC1 – DC2) / Cost2 ,

где U – показатель упущенных возможностей, характеризующий дополнительное число пациентов, которых можно обеспечить терапией при использовании менее затратной технологии; DС1 – суммарные прямые затраты при использовании более затратной технологии, DC2 – суммарные затраты при использовании менее затратной технологии; Cost2 – прямые затраты на лечение 1 пациента за год при использовании менее затратной технологии.

Для оценки затрат, ассоциированных с лечением ССС, проводили сравнение эффективности различных вариантов сахароснижающей терапии по частоте достижения HbA1c<7% с использованием метода многоуровнего непрямого сравнения.

Рассчитанные значения OR с 95% ДИ для каждой пары препаратов, а также результаты непрямого сравнения комбинации «алоглиптин + пиоглитазон» в сравнении с арГПП-1 представлены в таблице 8. Направления сравнения указаны стрелками. Как видно из приведенных данных, в отношении достижения HbA1c<7% препарат «алоглиптин + пиоглитазон» эффективнее препарата эксенатид, однако с препаратами лираглутид, дулаглутид и семаглутид он имеет сопоставимую эффективность (95% ДИ пересекает 1). Частота достижения HbA1c<7% при применении комбинации «алоглиптин + пиоглитазон» составляет 55,9% [1].

На основе приведенных значений OR был рассчитан шанс достижения целевого уровня HbA1c<7% для препаратов сравнения, из которого определяли частоту достижения HbA1c<7% при их применении (табл. 9).

Полученные данные по частоте достижения HbA1c<7% использовали для расчета затрат, ассоциированных с лечением ССС.

Затраты на лекарственную терапию для 1 пациента в рамках 3-летнего горизонта приведены в таблице 10, затраты на законченный случай ССС – в таблице 11. В таблице 12 представлены результаты вычисления средневзвешенных затрат на лечение ССС с учетом доли пациентов, достигших целевого уровня HbA1c<7% в течение 1 года (см. табл. 9).

Расчет размера целевой популяции показал, что исходя из объема закупленных препаратов за первые 6 мес 2024 г. (см. табл. 4) за год закупаемыми арГПП-1 можно обеспечить терапией 41 791 пациента (табл. 13). При пересчете на население Российской Федерации частота назначения арГПП-1 составила 57,42 случая на 100 тыс. населения.

В таблицах 14–16 приведены результаты анализа влияния на бюджет при полной замене арГПП-1 на препарат «алоглиптин + пиоглитазон», что показывает максимальный размер снижения нагрузки на бюджет, ассоциированной с лекарственными затратами и затратами на лечение ССС. В реальной практике комбинацию «алоглиптин + пиоглитазон» будет получать лишь часть пациентов целевой группы, в связи с чем снижение нагрузки на бюджет будет возрастать при увеличении доли больных, получающих ее.

Анализ упущенных возможностей продемонстрировал, что при указанных вводных данных по размеру популяции и распределению пациентов по принимаемым препаратам применение комбинации «алоглиптин + пиоглитазон» позволит высвободить средства для обеспечения терапией дополнительного числа пациентов. В первый год это число составит 18 622 человека, во второй и третий годы – по 21 103 человека.

Достижение целевого уровня HbA1C<7% является ключевым параметром при оценке эффективности гипогликемической терапии. В настоящее время спектр гипогликемических препаратов достаточно широк, при этом все они обладают различной эффективностью.

В последние годы широкое распространение получили арГПП-1, которые позволяют эффективно контролировать уровень HbA1C. Следует отметить, что для ряда арГПП-1 характерен не только гипогликемический эффект, но и влияние на снижение массы тела [5][6], однако этот фактор не является основным критерием эффективности гипогликемической терапии, целевым показателем которой служит достижение упомянутого выше целевого уровня HbA1C<7%. Высокую эффективность в этом отношении показал комбинированный гипогликемический препарат алоглиптина и пиоглитазона, относящихся к группам ингибиторов дипептидилпептидазы-4 и тиазолидиндионов [1].

В отечественной и зарубежной литературе отсутствуют исследования с прямым или непрямым сравнением препарата «алоглиптин + пиоглитазон» с арГПП-1 в отношении достижения уровня HbA1C, в связи с чем представлялось актуальным провести непрямое сравнение по указанному параметру с целью сопоставить гипогликемическую эффективность данных препаратов. Анализ показал, что в отношении шансов достижения целевого уровня HbA1C<7% комбинация «алоглиптин + пиоглитазон» сопоставима по эффективности с тремя основными арГПП-1, применяемыми в России, – лираглутидом, дулаглутидом и семаглутидом. В сравнении с эксенатидом по оцениваемому показателю препарат «алоглиптин + пиоглитазон» оказался более эффективным, однако доля эксенадида в объеме закупок арГПП-1 крайне мала и практически не влияет на общую картину. Эти данные были получены впервые. Несмотря на отсутствие достоверных различий, значения OR достижения целевого уровня HbA1C<7% для сравниваемых препаратов отличались. Исходя из этого, рассчитывали сравнительную частоту достижения данного показателя при применении указанных препаратов. В порядке его убывания сравниваемые варианты терапии распределились следующим образом: семаглутид → «алоглиптин + пиоглитазон» → дулаглутид → лираглутид → эксенатид.

В современных условиях при выборе лекарственного средства приходится учитывать не только его эффективность, но и затраты, ассоциированные с его применением. Ограниченные бюджеты вынуждают делать выбор в пользу препаратов, обладающих наилучшим соотношением требуемых затрат к достигаемому эффекту. Выбор рациональной фармакотерапии, позволяющей при не меньшей или даже большей эффективности сократить затраты на лечение, способствует значимому сокращению расходов системы здравоохранения на лекарственную терапию. Следует отметить, что увеличение уровня HbA1C>7% ассоциировано с повышенной частотой сердечно-сосудистых осложнений у больных СД2 [9], в связи с чем при анализе затрат учитывали также затраты на лечение ССС.

По результатам анализа влияния на бюджет, применение комбинированного препарата «алоглиптин + пиоглитазон» позволяет значительно снизить суммарные затраты на гипогликемическую терапию и лечение ССС в сравнении с арГПП-1, а сэкономленные средства могут быть использованы, в частности, для обеспечения терапией большего числа пациентов.

Сравнительные данные о фармакоэкономической эффективности препарата «алоглиптин + пиоглитазон» и арГПП-1 в условиях системы здравоохранения России отсутствуют. Анализ показал, что комбинация «алоглиптин + пиоглитазон» при сопоставимой эффективности является значительно менее затратной альтернативой арГПП-1 при проведении гипогликемической терапии.

Применение препарата «алоглиптин + пиоглитазон» при сопоставимой эффективности позволяет значимо снизить затраты на лекарственную терапию. При полной замене арГПП-1 комбинацией «алоглиптин + пиоглитазон» для популяции 83 582 человека снижение нагрузки на бюджет составит за 3 года 10 934,5 млн руб., или 42,1%. При этом ежегодно за счет сэкономленных средств можно обеспечить терапией дополнительно от 18 622 до 21 103 человек. Таким образом, с фармакоэкономической точки зрения препарат «алоглиптин + пиоглитазон» является более предпочтительным в сравнении с арГПП-1.

1. https://grls.rosminzdrav.ru/PriceLims.aspx. 2. https://www.iqvia.com/. 3. https://rosmedex.ru/pub. 4. Методические рекомендации по способам оплаты медицинской помощи за счет средств обязательного медицинского страхования (совместное письмо от 26 января 2023 г. Министерства здравоохранения Российской Федерации № 31-2/И/2-1075 и Федерального фонда обязательного медицинского страхования № 00-10-26-2-06/749) и расшифровки групп для медицинской помощи, оказанной в стационарных условиях, и расшифровки групп для медицинской помощи, оказанной в условиях дневного стационара. Расшифровка групп для медицинской помощи, оказанной в стационарных условиях (https://www.ffoms.gov.ru/upload/medialibrary/30f/30f633087fd28cd105ccc7d45ab27340.xlsx). 5. Постановление Правительства РФ от 28 декабря 2023 г. № 2353 «О Программе государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2024 год и на плановый период 2025 и 2026 годов».