Нозокомиальная пневмония (НП), в т.ч. связанная с проведением искусственной вентиляции легких, относится к наиболее распространенным госпитальным инфекциям, которые ассоциированы с высокой смертностью и значительными затратами системы здравоохранения [1].

Наибольшая часть назначений антибактериальных препаратов (АБП) широкого спектра действия приходится на отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Патогены, обладающие лекарственной устойчивостью, чаще всего представлены группой ESKAPE (E. faecium, S. aureus, включая MRSA, K. pneumoniae, A. baumannii, P. aeruginosa и некоторые виды Enterobacter) [2][3]. Устойчивые к большинству АБП нозокомиальные штаммы бактерий крайне ограничивают и затрудняют выбор фармакотерапии, а нерациональное и чрезмерное использование АБП, в свою очередь, приводит к селекции резистентных штаммов [4].

Ввиду ограниченных ресурсов здравоохранения и роста резистентности патогенов к АБП возрастает роль инструментов экономики для оптимизации медицинских затрат [5][6].

Цель – клинико-экономический анализ применения антибактериальной терапии нозокомиальной пневмонии тяжелого течения в условиях реальной клинической практики многопрофильного стационара г. Москвы.

Проведено ретроспективное исследование медицинских карт пациентов, поступивших с 15 ноября 2019 г. по 29 марта 2021 г. в многопрофильный стационар ГБУЗ г. Москвы «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина Департамента здравоохранения г. Москвы» (ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ»).

Изучена реальная практика применения АБП среди пациентов с подтвержденным диагнозом НП тяжелого течения, вызванной патогенами группы ESKAPE. Выполнена сравнительная клинико-экономическая оценка применения антибактериальной терапии НП – анализ прямых медицинских затрат, ассоциированных с патогенами ESKAPE, сравнительный анализ «затраты – эффективность». Фармакоэкономическое исследование осуществлено с позиции интересов государственной медицинской организации.

Структура врачебных назначений была представлена в рамках 31 международного непатентованного наименования группы J01 «Антибактериальные препараты системного действия». При анализе данных о проведенной антибактериальной терапии были выделены некоторые режимы эмпирической терапии и наиболее часто используемые АБП при НП для выполнения фармакоэкономического исследования.

Проанализировано 226 медицинских карт пациентов с инфекциями тяжелого течения, у 142 (63%) была диагностирована НП. Для фармакоэкономического анализа отобрано 110 случаев НП с подробным описанием проведенной антибактериальной терапии. В выборке преобладали мужчины – 68 (62%) человек, женщин было 42 (38%), средний возраст больных составил 61,0±18,9 года. Все пациенты с НП находились в ОРИТ в среднем 20,00±16,02 сут. Общая длительность госпитализации – в среднем 27,00±17,14 койко-дней. Летальность составила 51% (n=56).

В исследовании учитывались аукционные цены для соответствующей медицинской организации. Данные были взяты из опубликованных завершенных аукционов по поставке лекарственных средств на официальном сайте Единой информационной системы в сфере закупок [7].

Временной горизонт анализа затрат составил 3 года. Соответственно, было применено дисконтирование по рекомендованной ставке 5% в год1 [8].

Коэффициент «затраты – эффективность» (англ. сost-effectiveness ratio, CER) рассчитан по формуле:

CER = DC / Ef,

где DC (англ. direct costs) – прямые медицинские затраты; Ef (англ. effectiveness) – эффективность терапии.

Учитывались прямые медицинские затраты, ассоциированные с патогенами группы ESKAPE, – затраты на всю проведенную антибактериальную терапию, с учетом выбранного режима эмпирической антибактериальной терапии, а также затраты на микробиологические исследования за все время пребывания пациента в стационаре. Причем расчет стоимости терапии проводился на основании всех назначенных доз, включая нагрузочные, максимальные, скорректированные дозировки, где они были применены.

Эффективность терапии рассчитана как обратный показатель значений суррогатных точек в сумме, умноженный на 100%. Для определения показателей на основании исходов – конечных точек (выписка/смерть) эффективность была выражена в процентах. В качестве критериев оценки эффективности были выбраны суррогатные точки – количество койко-дней, длительность пребывания в ОРИТ, необходимость коррекции антибактериальной терапии и твердые точки – исходы (выписка/смерть).

При расчетах использовались методы непараметрической статистики. Для количественных признаков были определены среднее арифметическое, стандартное отклонение, медиана (Me) и 95% доверительный интервал (ДИ), интерквартильный размах. Статистическая обработка данных проводилась с помощью программного обеспечения Microsoft Excel (Microsoft, США), Statistica 13.5 (StatSoft Inc., США).

Проанализировано 1422 результата микробиологических исследований для определения наличия резистентных патогенов группы ESKAPE. Всего выделено 1150 неповторяющихся изолятов бактерий из различных биосубстратов (легких, мочи, катетеров центральной вены, мочи, спинномозговой жидкости, кожи, желчи и др.). Титры микробных тел ≥10⁵ КОЕ/мл считались диагностически значимыми. Для каждого пациента в среднем было выполнено 6,0±6,7 микробиологических исследований (Me 4; 95% ДИ 6,18–7,44). Основными возбудителями нозокомиальных инфекций в ОРИТ оказались K. pneumoniae – 338 (23%), A. baumannii – 163 (14%) и P. аeruginosa – 151 (11%).

Прямые медицинские затраты на эмпирическую антибактериальную терапию на 1 законченный случай НП составили в среднем 9367 руб. (Me 2118 руб., межквартильный размах [ 1462; 3525]). В качестве суррогатных точек для режимов терапии были выбраны такие показатели, как длительность пребывания пациента в ОРИТ, необходимость в коррекции антибактериальной терапии.

Эмпирическая терапия цефтриаксоном или ванкомицином в монорежиме была ассоциирована с увеличенной длительностью пребывания пациентов в ОРИТ, частыми сменами терапии и, как следствие, более существенными прямыми медицинскими затратами (затраты на всю антибактериальную терапию, микробиологию). Карбапенемы в качестве эмпирической терапии оказались наиболее затратной опцией, но общие медицинские затраты, связанные с патогенами, остались на среднем уровне, с небольшим количеством смен терапии. Наименьшая длительность пребывания пациентов в ОРИТ наблюдалась при назначении в качестве стартового препарата из группы карбапенемов или ампициллина/сульбактама (табл. 1).

Выполненные расчеты показали, что наиболее эффективным с точки зрения затрат стартовым режимом антибактериальной терапии при НП является комбинация «цефтриаксон + метронидазол» (CER 1181), а также режимы с применением ампициллина/сульбактама (CER 1276) или эртапенема в монорежиме (CER 1253). Несмотря на относительную дороговизну стартовых режимов терапии карбапенемами, они обладают хорошей клинической эффективностью (реже требуется смена терапии, сокращена длительность пребывания пациента в ОРИТ), невысокими общими затратами и, как следствие, имеют CER средних значений. Эмпирические назначения ванкомицина и цефтриаксона имеют наибольшие показатели CER и ассоциированы со значительными затратами на всю последующую коррекцию терапии – а значит, являются экономически невыгодными для терапии НП в стационаре (см. табл. 1).

Комбинация применения метронидазола с цефтриаксоном попала в выборку для анализа, вероятно, по причине достаточно большого количества пациентов, которые поступали в стационар с острой хирургической патологией, – 19% случаев (острый холецистит, острая кишечная непроходимость). Соответственно, в дальнейшем, у большинства таких пациентов произошло развитие НП в рамках госпитализации с диагнозом при поступлении «острый холецистит» или «острая кишечная непроходимость». Очевидно, что рутинное применение метронидазола в качестве препарата выбора в терапии НП не показано [9].

Расчет по сумме суррогатных точек

Еще одной вариацией применения фармакоэкономического метода «затраты – эффективность» стали расчеты применения АБП в отдельности, с учетом средней длительности использования, необходимости коррекции терапии, а также всего времени пребывания пациентов в стационаре. В данном случае прямые медицинские затраты включали только антибактериальную терапию одним препаратом. Эффективность рассчитана по сумме суррогатных точек – показателей средней длительности антибактериальной терапии, времени пребывания пациента в ОРИТ, необходимости коррекции терапии, общего числа койко-дней в стационаре (табл. 2).

Наилучшее значение оказалось у цефтриаксона (CER 5), несмотря на то что по многим показателям эффективности он уступает другим АБП, а также ассоциирован с наибольшим количеством смен терапии. Учитывая короткий курс применения цефтриаксона, дешевизну и исход «выписка» в 67% случаев при его назначении, цефтриаксон экономически выгоден для медицинской организации в качестве стартового препарата. Согласно расчетам экономически эффективными также можно считать следующие препараты: амикацин (CER 31), ампициллин/сульбактам (CER 33) и ингибиторозащищенный цефалоспорин цефоперазон/сульбактам (CER 52). Самый высокий показатель (CER 900) оказался у тигециклина. Очевидно, что дороговизна АБП влияет на данный параметр, однако, если посмотреть на эффективность терапии НП тигециклином на основании конечных точек, а не суррогатных, то CER этого препарата несколько лучше в сравнении с другими АБП (табл. 3).

Расчет на основании конечных точек

Эффективность антибактериальной терапии НП на основании конечных точек с учетом прямых медицинских затрат, включающих затраты на всю антибактериальную терапию и микробиологические исследования, также была рассчитана в рамках данного исследования. Наилучшим выбором по эффективности затрат с учетом исходов стал ампициллин/сульбактам (CER 830). Наименьшей экономической эффективностью обладает фосфомицин (CER 3029). Следует отметить, что полученные значения CER на основании конечных точек соотносятся с таковыми на основании суррогатных точек для большинства АБП, за исключением фосфомицина и ванкомицина (см. табл. 2, 3). Учитывая высокую смертность среди пациентов с НП, относительно хорошей клинической эффективностью по результатам проведенного анализа обладают ампициллин/сульбактам, цефтриаксон, амикацин и цефепим/сульбактам (см. табл. 3).

Обнаружено, что наиболее затратные опции терапии (свыше 100 тыс. руб. за курс средней продолжительности) ассоциированы с меньшей сравнительной клинической эффективностью на основании как суррогатных, так и конечных точек: терапия фосфомицином, меропенемом, ванкомицином, полимиксином В и тигециклином. Все перечисленные антибиотики являются препаратами выбора при развитии НП согласно российским национальным клиническим рекомендациям «Нозокомиальная пневмония у взрослых» [9] и Стратегии контроля антимикробной терапии (СКАТ) 2018 г. [10].

Затраты на антибактериальную терапию и микробиологические исследования

Также в рамках проведенного исследования был выполнен анализ прямых медицинских затрат, ассоциированных с патогенами группы ESKAPE, а именно затрат на антибактериальную терапию и микробиологические исследования. Прямые медицинские затраты, связанные с патогенами ESKAPE, на 1 случай НП составили 85 721 руб. (табл. 4). Все пациенты находились в ОРИТ в среднем 20 сут, при этом согласно тарифам на оплату медицинской помощи программы обязательного медицинского страхования средняя стоимость пребывания в ОРИТ (в зависимости от категории сложности) составляет порядка 129 тыс. руб. [11]. Таким образом, только на антибактериальную терапию и микробиологические исследования в рамках оказания медицинской помощи пациентам с НП в условиях стационара уходит около 70% бюджетных средств.

Полученные данные указывают на необходимость более детального изучения рекомендованных режимов терапии НП, не только с точки зрения эффективности и длительности антибактериальной терапии, но и учитывая экономическую составляющую. В опубликованном нами ранее фармакоэпидемиологическом исследовании потребления АБП в стационаре ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ» выделены наиболее часто применяемые АБП и режимы эмпирической антибактериальной терапии [13]. Настоящее исследование проведено параллельно на основании полученных данных реальной клинической практики применения системных АБП. Впервые выполнен анализ «затраты – эффективность» для различных вариаций терапии НП с учетом прямых медицинских затрат, реальных дозировок АБП и использованием суррогатных точек, таких как длительность госпитализации, длительность терапии, необходимость корректировок антибактериальной терапии и конечные точки – исходы. Результаты позволяют оценить практику применения системных АБП и оптимизировать внутрибольничную формулярную систему антимикробных препаратов с учетом экономической эффективности различных режимов антибактериальной терапии НП.

У проведенного клинико-экономического исследования были некоторые ограничения, в частности учитывались только прямые медицинские затраты, не рассматривались затраты на коррекцию нежелательных явлений. Несмотря на данные ограничения, следует отметить, что затраты на АБП рассчитаны на основании завершенных аукционов по поставке лекарственных средств для ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина ДЗМ», учитывались все назначенные дозы, включая нагрузочные, максимальные и скорректированные дозировки, а также в рамках расчетов учтены затраты на микробиологические исследования (т.е. в исследование включены затраты, ассоциированные с патогенами группы ESKAPE).

АБП системного действия играют критически важную роль в терапии тяжелых инфекций в ОРИТ. С ростом резистентности к антибиотикам и усилением экономического давления на системы здравоохранения вопрос об экономической эффективности режимов антибактериальной терапии становится все более актуальным. Однако необходимо отметить крайне ограниченный опыт использования фармакоэкономического анализа на основании данных реальной клинической практики применения АБП в стационарах и ОРИТ. Зачастую исследователи проводят фармакоэкономическое моделирование на основании опубликованных ранее результатов международных клинических исследований для оценки экономической составляющей различных антибактериальных терапевтических опций, без учета эпидемиологической ситуации в стране, городе или отдельно взятом стационаре.

В одних из последних опубликованных работ в области применения системных АБП Y. Wang et al. (2024 г.) [14], J. Naik et al. (2023 г.) [15], W. Kong et al. (2023 г.) [16] и R. Takaya et al. (2024 г.) [17] провели анализ «затраты – эффективность» с построением экономических моделей принятия решений (дерево решений и модель Маркова) и экстраполированием данных на основании ранее опубликованных клинических исследований, открытых баз данных. Авторы учитывали прямые медицинские затраты, годы жизни с поправкой на качество (англ. quality-adjusted life year, QALY), рассчитывали инкрементный показатель «затраты – эффективность» (англ. incremental cost-effectiveness ratio, ICER) и возможность развития нежелательных явлений (тромбоцитопении, диареи, нефротоксичности и др.), связанных с применением АБП. В качестве ограничений указаны использование симуляционных прогностических моделей (которые основывались в некоторых параметрах исследований на небольшой выборке и/или данных невысокого качества), средних суточных доз АБП вместо данных реальной практики применения, а также отсутствие контроля пациентов после выписки, учета рисков развития резистентности и другие факторы [14–17].

По результатам анализа литературы, чаще всего исследователи сравнивают одну терапевтическую опцию (относительно новую) с другой, уже внедренной в клиническую практику. Так, в работе W. Kong et al. (2023 г.) [16] проведено сравнение терапии инфекций кровотока, вызванных Klebsiella pneumoniae, устойчивой к карбапенему. В исследовании сравнивали экономическую эффективность двух антибактериальных режимов – цефтазидим/авибактам и полимиксин В / полимиксин В в комбинации с меропенемом или тигециклином. Установлено, что режим с применением цефтазидима/авибактама в горизонте моделирования 5 лет в Китае позволил получить дополнительно 60 QALY и снизить затраты на 2 218 300 долл. США. Это дало ICER в размере –36 730,9 долл. за QALY, что значительно ниже порога готовности платить в 11 600 долл. за QALY по сравнению с терапией на основе полимиксина В [16].

Согласно ранее опубликованному обзору, посвященному анализу фармакоэкономических исследований в российской и зарубежной практике, в крупнейших медицинских базах данных за период с 2000 по 2019 гг. найдено лишь ограниченное количество публикаций, касающихся фармакоэкономической оценки применения относительно новых системных антибиотиков: всего 25 работ в зарубежной практике и 5 работ – в российской. Анализ показал, что в абсолютном большинстве исследований авторы использовали для расчетов только прямые медицинские затраты – затраты на антибактериальную терапию, включая смену терапии в случае неэффективности эмпирической, затраты во время госпитализации, затраты на последующее амбулаторное лечение (если было применимо). В ряде публикаций в анализ включали расходы на диагностические, лабораторные исследования, хирургические процедуры, затраты на коррекцию нежелательных явлений. Следует отметить, что ни в одной работе не было обнаружено сравнение множества режимов антибактериальной терапии в рамках отдельно взятой нозологии. Результаты изученных фармакоэкономических исследований также обладают большой разнородностью, т.к. их основной целью было сравнить экономическую эффективность новых режимов антибактериальной терапии с внедренными в клиническую практику ранее [18].

В контексте глобальной проблемы антибиотикорезистентности, многократно увеличивающей медицинские затраты, в клинико-экономическом анализе представляется актуальным учитывать ее динамику для оптимизации антимикробной терапии и снижения рисков последующей резистентности патогенов [19]. В работе Ю.М. Гомон и А.С. Колбина (2022 г.) [20] проведена оценка реальной практики проведения клинико-экономических исследований антимикробных препаратов. Авторы проанализировали часть работ, посвященных данному вопросу, и пришли к выводу, что для качественного клинико-экономического анализа антимикробных препаратов следует расширить набор технических инструментов, т.е. необходимо учитывать риски развития антибиотикорезистентности, эпидемиологические особенности распространения заболеваний, значение антибактериальной терапии и профилактики при внедрении других медицинских технологий [20].

Соответственно, для будущих исследований критически важно тщательно выбирать исходные данные и подходящие методы сравнения. Несмотря на сложности фармакоэкономического анализа новых антибиотиков и недостаток клинических данных, эти исследования необходимы для оценки целесообразности применения антибиотиков и их интеграции в клиническую практику как на уровне отдельных медицинских учреждений, так и на национальном уровне.

Антибиотикорезистентность возбудителей НП напрямую влияет не только на исходы пациентов, но и на расходы системы здравоохранения: возрастает необходимость использовать препараты резерва, увеличиваются длительность пребывания пациента в стационаре, количество проводимых диагностических и лечебных процедур, риски повторных госпитализаций, распространение госпитальной флоры во внебольничную среду и т.д.

Проведенное фармакоэкономическое исследование показало, что некоторые препараты выбора антибактериальной терапии НП не обладают достаточной экономической эффективностью (цефепим/сульбактам, тигециклин, полимиксин В, меропенем и фосфомицин). Учитывая тяжелое течение НП, высокие риски неблагоприятных исходов и значительные медицинские затраты на антибактериальную терапию, целесообразно оценивать не только клиническую эффективность АБП для улучшения исходов заболевания, но и экономическую составляющую для сохранения ограниченных ресурсов здравоохранения.

1. ГОСТ Р 57525-2017 «Клинико-экономические исследования. Общие требования».