Исследования использования лекарственных средств (ЛС) являются одним из важных направлений для оптимизации фармакотерапии различных заболеваний [1]. Существенный прогресс в лечении ревматоидного артрита (РА) и псориатического артрита (ПсА) приводит к необходимости анализа потребления и назначений базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) в популяции [2][3].

Метотрексат (МТ) является препаратом первой линии у пациентов с РА и ПсА ввиду его высокой эффективности, безопасности и выгодных фармакоэкономических характеристик [4][5]. В настоящее время накоплено значительное число исследований, которые подтверждают важную позицию МТ в современной фармакотерапии. В частности, установлена высокая частота использования МТ у пациентов с РА и ПсА как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими БПВП, глюкокортикостероидами (ГКС) и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) [6–8].

В связи с этим не теряют актуальности фармакоэпидемиологические аналитические и описательные исследования потребления МТ, позволяющие установить закономерности и разработать предложения по оптимизации применения данного препарата [1]. Для изучения особенностей использования ЛС в реальной клинической практике могут применяться как качественные, так и количественные подходы. Одним из инструментов фармакоэпидемиологической оценки является ATC/DDD-анализ (англ. Anatomical Therapeutic Chemical classification, ATC; defined daily dose, DDD), позволяющий объективно сравнить количественное потребление ЛС в различных регионах и странах в определенные временные интервалы [9]. Методология DDD, в свою очередь, дает возможность измерять и сравнивать потребление ЛС независимо от дозы и формы выпуска путем нормализации данных до установленной суточной дозы. В клинической практике эта система используется в фармакоэпидемиологических исследованиях для мониторинга тенденций в назначении ЛС, оценки рациональности фармакотерапии, а также формирования национальных и международных рекомендаций [10].

Цель – изучить особенности использования МТ в реальной клинической практике у пациентов с РА и ПсА на амбулаторном этапе оказания медицинской помощи.

Исследование проводили на базе ГБУЗ КО «Областная клиническая больница» и ГБУЗ КО «Центральная городская клиническая больница» (г. Калининград, Калининградская обл., Россия). На каждого пациента, включенного в исследование, заполняли индивидуальную регистрационную карту с внесением демографических данных (возраст, пол), кода заболевания по Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10), проводимой терапии, зарегистрированных нежелательных реакций (НР), случаев коррекции фармакотерапии, клинически значимых лекарственных взаимодействий (ЛВ).

Для поиска релевантных данных использовалась медицинская информационная система «БАРС. Здравоохранение» (АО «БАРС Груп», Россия)1 в составе регионального сегмента Единой государственной информационной системы в сфере здравоохранения (ЕГИСЗ) Калининградской обл. (КО). Классификацию используемых ЛС и определение DDD проводили с помощью ATC/DDD Index 2023 Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) [11].

Исследование состояло из двух частей, которые были основаны на сплошном анализе данных пациентов с РА и ПсА, получающих МТ в режиме монотерапии в качестве терапии БПВП, а также комбинации МТ + ГКС, МТ + НПВП и МТ + ГКС + НПВП.

Первая часть представляла собой ретроспективное исследование поперечного среза, спланированное для выявления динамики потребления МТ в регионе. Анализ проводили во временные периоды с 1 января 2018 г. по 31 декабря 2018 г., с 1 января 2020 г. по 31 декабря 2020 г. и с 1 января 2023 г. по 31 декабря 2023 г., которые были выбраны с целью сравнительного ATC/DDD-анализа назначений и потребления МТ в популяции.

Вторая часть – лонгитудинальное неинтервенционное фармакоэпидемиологическое исследование, включающее период с 1 января 2023 г. по 31 декабря 2023 г.

Критериями включения в исследование являлись:

– возраст пациентов 18 лет и старше;

– подписание информированного согласия на обработку персональных данных;

– установленный диагноз «ревматоидный артрит» согласно критериям ACR 1997 г. и/или ACR/EULAR2 2010 г. (коды по МКБ-10: M05.3, М05.8, М05.9, М06.0, М06.8, М06.9) или установленный диагноз «псориатический артрит» в соответствии с критериями CASPAR (англ. ClASsification criteria for Psoriatic Arthritis) 2006 г. (коды по МКБ-10: М07.2, М07.3, L40.5);

– применение МТ в качестве БПВП.

В анализ не включали пациентов, получающих другие БПВП, а именно синтетические (лефлуномид, гидроксихлорохин, азатиоприн, сульфасалазин), биологические и таргетные синтетические БПВП и их комбинации, на момент исследования.

Для расчета общего потребления МТ по ATC/DDD-системе использовали следующие формулы:

Q = (∑i=1n Di×ti) / 7,

NDDD = Q / DDD,

где Q – количество потребленного МТ; n – число пациентов; Di – недельная доза у 1 пациента; ti – длительность назначения МТ у 1 пациента (сут); NDDD – число установленных суточных доз; DDD = 2,5 мг.

Для расчета относительного потребления МТ на 1000 пациентов в год и 1000 населения в год в КО применяли формулы:

NDDD (1000 пациентов/год) = NDDD × 1000 / NКО,

NDDD (1000 населения/год) = NDDD × 1000 / РКО,

где NКО – общее число больных с исследуемым заболеванием в КО; РКО – численность взрослого населения в КО.

Полученные данные обрабатывали с помощью компьютерных программ Microsoft Excel (Microsoft, США), Statistica 13.3 (StatSoft Inc., США). Для анализа количественных признаков применяли методы описательной статистики, в частности для оценки центральной тенденции рассчитывали среднее арифметическое значение, медиану и моду. Для оценки разброса значений относительно среднего арифметического использовали стандартную ошибку среднего значения, минимальное и максимальное значения.

В ходе выполнения первой части исследования были изучены данные пациентов с РА и ПсА, получающих МТ в качестве БПВП. Их количество в 2018, 2020 и 2023 гг. составило 592, 474, 787 и 142, 156, 260 соответственно. Из них в исследование включены 184, 134 и 364 пациента с РА и 76, 104, 167 пациентов с ПсА, соответствующих критериям включения/невключения, для указанных интервалов времени. Дубликаты документов и повторяющиеся записи исключали из анализа (табл. 1). Средний возраст пациентов с РА составил 60,3±22,2 года (18–86 лет, медиана 63 года), с ПсА – 52,1±13,1 года (19–79 лет, медиана 53 года) в анализируемых временных периодах.

Согласно ATC/DDD Index ВОЗ стандартная дневная доза (DDD) для МТ (L04AX03) составляет 2,5 мг для парентерального и перорального применения и не менялась в течение периода наблюдения. Данные для изучения потребления и использования ЛС по методологии ATC/DDD могут быть представлены в виде подсчета NDDD на 1000 пациентов в год, NDDD на 1000 населения в год, NDDD на 100 койко-дней и NDDD на 1 жителя в год [12]. Население КО, по данным Росстата, в 2018 г. составило 1 002 187 человек, в 2020 г. – 1 018 624 человека, в 2023 г. – 1 032 343 человека, около 80% – взрослое население [13]. Таким образом, получены следующие значения NDDD на 1000 населения в год:

– для РА: 2018 г. – 356,7; 2020 г. – 697,4; 2023 г. – 2137,9;

– для ПсА: 2018 г. – 64,7; 2020 г. – 150,3; 2023 г. – 444,2.

Для расчета значений NDDD, отнесенных к количеству пациентов с соответствующими заболеваниями, использовали эпидемиологические данные по заболеваемости РА и ПсА в КО. Заболеваемость РА распределилась следующим образом: в 2018 г. – 1,18 случая на 1000 взрослого населения; в 2020 г. – 2,2 случая; в 2023 г. – 6,7 случая. Использование показателей заболеваемости по РА позволило рассчитать количество NDDD МТ на 1000 пациентов в год: 2018 г. – 302 428,6; 2020 г. – 317 028,6; 2023 г. – 319 114,3 (рис. 1).

Согласно данным по заболеваемости ПсА, в КО отмечалась тенденция к росту показателя в периоды наблюдения: в 2018 г. – 0,23 случая на 1000 взрослого населения; в 2020 г. – 0,53 случая, в 2023 г. – 1,43 случая. Учитывая это, ATC/DDD-анализ показал увеличение количественного потребления МТ среди пациентов с ПсА: 2018 г. – 28 157,1; 2020 г. – 283 657,0; 2023 г. – 310 771,6 на 1000 пациентов в год (см. рис. 1).

Пациенты с РА

В ходе второй части исследования проводили анализ всех случаев назначения, отмены, изменения дозы МТ у пациентов с РА в 2023 г. (n=364), также фиксировали и анализировали сопутствующую терапию. Наиболее часто (в 43,4% случаев) назначалась доза МТ 15 мг/нед, средняя доза составляла 15,3±4,4 мг/нед. Максимальную дозу 25 мг/нед получали 8% пациентов из исследуемой выборки. На рисунке 2а представлено распределение назначаемых доз МТ. Монотерапию МТ получали 5,2% пациентов, в комбинации с ГКС – 6,3%, в комбинации с НПВП – 55,8%, в комбинации с ГКС и НПВП – 32,7%.

Нами отслеживались все случаи изменения терапии БПВП у пациентов с РА, в которых в первую очередь отмечалось назначение или отмена МТ. Установлено, что у 43,7% больных в течение 1 года терапия БПВП не изменялась, у 25,8% произошло изменение дозы МТ (снижение в 80,9% случаев, повышение в 19,1% случаев), у 19,2% выполнен переход с терапии МТ на лечение другими БПВП, изменение пути применения МТ произошло у 1,5% больных, 9,8% пациентам рекомендован другой путь введения и проведена коррекция дозы МТ. Изменение терапии БПВП в связи с отменой или назначением МТ распределилось следующим образом: в 42,9% случаев – отмена других синтетических БПВП и назначение МТ, в 57,1% – отмена МТ и назначение другого БПВП. Главным образом смена терапии БПВП происходила в связи с низкой эффективностью или непереносимостью данного вида лечения.

При анализе сопутствующей фармакотерапии установлено, что наиболее часто используемыми группами ЛС были следующие: НПВП (85,7%), средства для лечения кислотозависимых заболеваний (81,3%), колекальциферол (48,4%) и ГКС (43,7%). Среди ЛС, применяющихся для лечения кислотозависимых заболеваний, чаще назначался омепразол (68,1%). Большинству пациентов НПВП были рекомендованы на выбор: любой селективный или неселективный НПВП (n=173) с обязательным применением ингибитора протонной помпы (ИПП) при выборе неселективного ингибитора циклооксигеназы (ЦОГ); для 63 пациентов предпочтение отдавалось селективным НПВП (преимущественно ингибиторам ЦОГ-2). Наиболее часто назначали нимесулид (23%), мелоксикам (21%), целекоксиб (19%), напроксен (18%) в категории «любой НПВП». Менее 5% назначений включали эторикоксиб, ацеклофенак, диклофенак, кетопрофен, ибупрофен, этодолак, декскетопрофен и лорноксикам в той же категории. Также у 9 пациентов проводилась комбинированная противовоспалительная и анальгетическая терапия: любой НПВП и парацетамол/трамадол (n=6), любой НПВП и амитриптилин/дулоксетин (n=2), а также любой НПВП и габапентин (n=1).

В качестве профилактики и лечения остеопороза были рекомендованы и назначены препараты группы бисфосфонатов и колекальциферол. В 48,4% случаев назначался колекальциферол в режиме монотерапии на курсовой прием, у 11% пациентов среди назначений были комбинации бисфосфонатов и колекальциферола. Среди других ЛС были отмечены рекомендации по лечению сердечно-сосудистых (n=17; 4,7%) и метаболических (n=16; 4,4%) заболеваний, подагры (n=3; 0,8%), болезней щитовидной железы (n=3; 0,8%). Данные по сопутствующей терапии у пациентов с РА обобщены и представлены в таблице 2.

Потенциальные ЛВ выявлены у 93% включенных пациентов, однако указания на развитие НР вследствие ЛВ не были отражены в медицинской документации. Наибольший процент возможных ЛВ приходился на комбинации МТ + НПВП + ИПП (n=277; 82,2%), а также МТ + НПВП (n=41; 12,2%) (рис. 3).

Пациенты с ПсА

Исследование терапии БПВП у пациентов с ПсА показало, что МТ назначался 167 (59,6%) больным из общей выборки (n=260) в 2023 г. Структура назначений других БПВП распределилась следующим образом: 27,4% пациентам терапия не назначалась ввиду отсутствия необходимых обследований для постановки диагноза и выбора БПВП (23%), наличия противопоказаний (злокачественное новообразование, прегравидарная подготовка) (6%) и достаточного контроля заболевания на монотерапии НПВП (71%). У 29 (25,7%) больных зарегистрирована непереносимость и/или неэффективность МТ и других БПВП в анамнезе. Другой синтетический БПВП (сульфасалазин, лефлуномид, циклоспорин, гидроксихлорохин) использовался у 35 (31%) пациентов в качестве стартовой терапии при постановке диагноза. Также применялись генно-инженерные биологические препараты (устекинумаб (2), рисанкизумаб (1), секукинумаб (2), адалимумаб (1), этанерцепт (1)) у 7 (6,2%) пациентов, таргетный БПВП (упадацитиниб) – у 2 (1,8%). В 5,3% случаев в представленных выписках информация о назначенной терапии не была отображена.

Комбинированную терапию МТ + ГКС получали 2,4% больных, МТ + НПВП – 91%, МТ + ГКС + НПВП – 2,4%, монотерапию МТ – 4,2% пациентов с ПсА. Комбинация МТ с другими БПВП в представленной выборке не рекомендовалась.

Установлено, что наиболее часто (у 36,5% пациентов) назначалась доза МТ 15 мг/нед, средняя доза составляла 14,9±4,62 мг/нед. Максимальную дозу 25 мг/нед получали 7,2% пациентов из исследуемой выборки. На рисунке 2b представлено структурное распределение назначенных доз МТ в интервалах от 5 до 25 мг/нед пациентам с ПсА.

ATC/DDD-анализ является распространенной методологией фармакоэпидемиологических исследований и предусматривает проведение количественной оценки потребления ЛС в разных регионах и в различные временные интервалы [1][9][12][14]. На сегодняшний день опубликовано ограниченное количество исследований, описывающих потребление БПВП с использованием ATC/DDD-подхода у больных ревматологического профиля. Проведенный нами анализ показал значительное увеличение применения МТ среди пациентов как с РА, так и с ПсА в период с 2018 по 2023 гг. в КО.

Динамика роста NDDD свидетельствует об увеличении использования МТ на амбулаторном этапе, что может быть обусловлено высокой эффективностью препарата, его относительно хорошей переносимостью и доступностью, а также ростом общего числа пациентов с зарегистрированными РА и ПсА. Несмотря на явную тенденцию увеличения абсолютного числа NDDD при РА, отмечается небольшое повышение относительного числа NDDD на 1000 пациентов, что свидетельствует о росте в большей степени числа больных с установленным диагнозом РА, чем количества назначений МТ. Картина потребления МТ среди пациентов с ПсА демонстрирует более значительный рост как абсолютных, так и относительных показателей NDDD. Это позволяет сделать вывод об увеличении числа назначений МТ пациентам на фоне более медленного прироста заболеваемости ПсА в период с 2018 по 2023 гг.

Сходная тенденция к росту потребления МТ отмечается и в других исследованиях. Так, в работе X.M. Jin et al. определено, что применение МТ при РА увеличилось с 67,2 на 1000 пациентов в день в 2005 г. до 86,5 на 1000 пациентов в день в 2006 г. [8]. Наряду с МТ также выросло потребление других традиционных БПВП, таких как гидроксихлорохин, сульфасалазин и лефлуномид [8]. По данным K. Almutairi et al., использование БПВП при РА увеличилось с 1,45 до 3,19 на 1000 населения в день за 1995–2014 гг. [15]. MT – один из наиболее часто используемых БПВП у пациентов с РА в Корее (57,9%) и Канаде (62%), что подтверждают проведенные ранее исследования [16][17]. В Германии продемонстрирован рост назначений данного препарата на 37% в период с 2004 по 2011 гг., а в 2011 г. МТ был самым назначаемым ЛС для пациентов с РА (4,76%), тогда как азатиоприн (1,72%) и сульфасалазин (1,20%) занимали следующие позиции [7]. Согласно данным исследования, проведенного в период с 2004 по 2015 гг. в США, на долю МТ приходилось 80,6% назначений в качестве стартовой терапии больным ПсА [18]. В работе L.A. Anghel et al. изучены паттерны назначений БПВП среди пациентов с различными аутоиммунными заболеваниями, среди которых также рассматривались РА и ПсА: исследование показало значительные колебания числа назначений МТ, которое снизилось с 31,12% в 2011 г. до 14,92% в 2012 г., а затем вновь возросло до 30,79% к 2014 г. [3].

Комбинированная терапия, включающая МТ, НПВП, ГКС и другие БПВП (синтетические, таргетные синтетические и биологические), является одной из самых часто назначаемых вследствие терапевтической эффективности и хорошей переносимости у пациентов с высокой активностью РА [19][20]. По результатам нашего исследования, в 2023 г. наиболее распространенной схемой лечения РА оказалась комбинация МТ + НПВП (55,8%), что согласуется с данными о необходимости комплексного подхода к терапии воспалительных артритов [21]. При ПсА такую комбинацию получали 91% больных. Это подчеркивает сходство в терапевтических подходах к лечению РА и ПсА, при котором НПВП играют важную роль в купировании симптомов болезней и контроле воспалительного процесса [22][23]. В то же время комбинация МТ + ГКС при РА и ПсА назначалась 6,3% и 2,4% пациентам соответственно. Монотерапия МТ была наименее популярна (5,2% при РА, 4,2% при ПсА), что указывает на необходимость дополнительной терапии для улучшения клинического исхода. Анализ, проведенный в Австралии, продемонстрировал, что из 1059 пациентов с РА 17% получали комбинацию МТ + ГКС, в частности пероральный преднизолон [24].

Важно отметить, что большинство пациентов (43,4% с РА, 36,5% с ПсА) в нашем исследовании получали дозу МТ 15 мг/нед, что сопровождалось необходимостью продолжения приема НПВП и ГКС и увеличивало риски, связанные с полипрагмазией. Таким образом, отмечена важность назначения МТ в дозах до 25 мг/нед для достижения целей лечения и снижения ряда осложнений, ассоциированных с комбинированной терапией.

Пациентам с РА и ПсА часто назначают сопутствующую терапию, включающую НПВП, препараты для лечения кислотозависимых заболеваний, ГКС и витамин D. В нашей работе 93% больных получали комбинации МТ, НПВП и ИПП, что согласуется с целями противовоспалительной терапии и профилактики НПВП-ассоциированных гастро- и энтеропатий при назначении неселективных НПВП [25]. Однако это увеличивает риски возникновения ЛВ, а применение любых НПВП на выбор (в частности, напроксена, диклофенака, кетопрофена) может приводить к нарушению выведения МТ путем почечного клиренса [26–28]. Клинически значимые ЛВ также могут возникать при терапии комбинациями МТ + ИПП (омепразол, пантопразол), анальгетиками (ацетилсалициловая кислота) и противоэпилептическими препаратами (габапентин) [29]. Высокий уровень сопутствующих назначений подчеркивает сложность и коморбидность данных состояний, а также необходимость оценки и предупреждения потенциальных ЛВ.

Проведенный анализ практики назначений МТ при РА и ПсА показал высокую частоту применения данного препарата. С 2018 по 2023 гг. потребление МТ при РА возросло с 302 428,6 до 319 114,3 NDDD на 1000 пациентов в год. В то же время данные для ПсА подтвердили рост потребления с 28 157,1 до 310 771,6 NDDD на 1000 пациентов в 2018 и 2023 гг. соответственно. Эта разница в динамике применения МТ между РА и ПсА может свидетельствовать об активном использовании МТ в терапии ПсА, где наблюдается более стремительный рост как абсолютных, так и относительных показателей на фоне постепенно нарастающей заболеваемости ПсА в КО.

Кроме того, исследование продемонстрировало, что потенциальные ЛВ возникают у 93% пациентов с РА, получающих терапию МТ. Клинически значимыми являются комбинации МТ с НПВП и ИПП: МТ + НПВП + ИПП (82,2%), МТ + НПВП (12,2%). Необходимость в сопутствующей терапии и возникновение ЛВ подчеркивают важность внимательной оценки применения других ЛС с целью обеспечения безопасности и эффективности лечения.

Следует отметить, что методология ATC/DDD является эффективным инструментом для количественной оценки потребления ЛС в различных странах и регионах, а также для анализа изменений во временной перспективе. Полученные данные могут служить основой для дальнейших исследований и разработки рекомендаций по оптимизации лечения пациентов с РА и ПсА.

1. https://bars.group/directions/medicinskaya-informacionnaya-sistema/. 2. ACR (англ. American College of Rheumatology) – Американская коллегия ревматологов; EULAR (англ. European Alliance of Associations for Rheumatology) – Европейский альянс ревматологических ассоциаций.