Проведение современных фармакоэкономических исследований сложно представить без использования инструментов математического моделирования. Разработаны специальные виды фармакоэкономических моделей, отвечающие различным целям в экономике здоровья, от конкретного количественного измерения экономической эффективности медицинских вмешательств до оценки глобального бремени болезни [1]. И если некоторые фармакоэкономические оценки, например YLL (англ. years of life lost – годы жизни, потерянные из-за преждевременной смерти) или ICER (англ. incremental cost-effectiveness ratio – коэффициент приростной экономической эффективности), можно рассчитать, используя инструменты табличных процессоров, то для других методов, например основанных на использовании марковских моделей, требуется применять специальное программное обеспечение или программные среды.

Программные инструменты фармакоэкономики, предназначенные для оптимизации проведения экономических расчетов с использованием математических моделей на фактических данных, можно разделить на два класса. К первому относятся интерактивные приложения, не требующие от пользователя самостоятельно писать команды скриптового кода. Самый известный такой продукт – TreeAge [2], позволяющий как строить деревья принятия решений, так и моделировать сложные марковские процессы и проводить анализ их чувствительности. Существует также программный продукт CLEO, представляющий собой лишь инструмент по выбору одной из 60 фармакоэкономических стратегий с самостоятельной настройкой параметров [3]. Следует отметить, что основной недостаток интерактивных приложений, являющихся коммерческими продуктами, – это необходимость приобретения лицензий для их использования.

Второй класс инструментов – готовые библиотеки (пакеты библиотек) в средах программирования с открытым кодом. Самой популярной средой, поддерживающей фармакоэкономические расчеты в настоящее время, является R [4], хотя еще в 2008 г. опрос исследователей в области экономики здоровья, проведенный J. Tosh и A. Wailoo, показывал, что около 57% респондентов используют TreeAge и менее 10% применяют R [5]. Во многом это можно объяснить тем, что на тот момент многие исследователи были не готовы к самостоятельному написанию программного (скриптового) кода с использованием библиотек открытого доступа. Кроме того, основные библиотеки в R по сложному фармакоэкономическому моделированию, например на основе моделей разделенной выживаемости, появились лишь в последние 5 лет. Также более широкому использованию скриптового языка R в последние годы способствовало общее повышение цифровой грамотности исследователей.

Появилось несколько исследований, показывающих преимущество использования библиотек R для анализа экономической эффективности медицинских вмешательств перед стандартными инструментами Excel [6] и других программных приложений [7]. Однако при всех преимуществах использования библиотек в среде R при проведении фармакоэкономического анализа исследователь сталкивается с рядом сложностей. Во-первых, требуется определить, какую конкретную библиотеку использовать при построении моделей. Во-вторых, следует знать ограничения использования инструментов и вид данных, необходимых для «загрузки» в пакет. В-третьих, надо оценить, какие дополнительные библиотеки необходимо применить для визуализации результатов и формирования по ним отчета.

Цель – критический обзор основных библиотек с открытым кодом в среде R для проведения фармакоэкономического анализа.

Для обзора библиотек фармакоэкономического анализа использовали репозитарий CRAN библиотек с открытым кодом в R. В исследование включались только действующие на дату обзора библиотеки. Несмотря на то что авторы имеют опыт построения фармакоэкономических моделей в R, были использованы методы, применяемые в систематическом обзоре. Для поиска необходимых библиотек в строке поиска репозитория CRAN задавались ключевые слова “health economic”, “DALY” (англ. disability-adjusted life year – годы жизни с поправкой на инвалидность) и “QALY” (англ. quality-adjusted life year – годы жизни с поправкой на качество). Поиск ключевых слов проводили по разделам: название библиотеки, текст руководства пользователя, комментарии к решаемым задачам, страницы справки, новости о библиотеке, виньетки (шаблоны в виде набора команд (скрипта), позволяющие решить конкретную задачу и требующие от пользователя лишь подставить свои данные).

Для словосочетания “health economic” с использованием оператора AND было найдено 468 совпадений, но после отключения поиска по разделу новостей осталось 179 совпадений, а после исключения из поиска виньеток, дублирующих, в частности, сведения из библиотек, осталось 23 совпадения. Из оставшихся пакетов 10 были отсеяны по критерию несоответствия теме поиска – библиотеки были по работе с временными рядами, пространственными данными, демографическими показателями, где в качестве примеров использовались данные в области экономики здоровья. Еще 3 библиотеки (obcost, aopdata, valueEQ5D) по сути являлись базами данных: база данных расходов на ожирение, база данных по доступу к возможностям здравоохранения, данные мониторинга качества жизни по опроснику EQ-5D по разным странам. Еще 2 пакета были написаны пользователями под решение конкретных фармакоэкономических задач: библиотека cif, позволяющая спрогнозировать необходимое количество койко-мест в отделении реанимации на основе теории коинтеграции временных рядов, и библиотека psm3mkv, применяющая гибридную модель разделенной выживаемости с марковскими моделями перехода состояний для моделирования эффективности затрат при поздних стадиях рака.

По запросам “DALY” и “QALY” с использованием оператора OR было найдено 278 совпадений (250 – “DALY”, 28 – “QALY”), но после отключения режимов поиска по разделам новостей и по виньеткам осталось всего 10 совпадений. Только 2 библиотеки удовлетворяли критериям поиска, в остальных случаях под терминами понимались фамилии Daly и Qaly.

Общая схема отбора библиотек в среде R для обзора представлена на рисунке 1.

В результате для проведения анализа было отобрано 10 библиотек R. Дизайн их обзора был сосредоточен на нахождении ответов на вопросы:

– какой инструмент фармакоэкономического анализа поддерживает библиотека?

– какой формат данных предусматривает использование инструментов библиотеки?

– требуется ли использование функций сторонних библиотек для визуализации результатов и формирования отчетов?

– есть ли виньетки?

– предусмотрены ли в библиотеке функции для ускорения вычислений?

Отобранные 10 программных библиотек R по фармакоэкономическому анализу можно условно разделить на три категории:

– пакеты по расчету различных индексов качества жизни, необходимые для измерения страданий больного, в т.ч. для оценки эффекта от медицинского вмешательства, – KHQ [8], eq5d [9], eq5dsuite [10];

– библиотеки по расчету показателей экономической эффективности медицинских вмешательств (DALY, QALY, ICER) – icertool [11], DALY [12];

– библиотеки для имитационного моделирования (анализа чувствительности) эффекта от медицинских вмешательств на основе алгоритмов деревьев решений и марковских моделей (в т.ч. различных их вариаций) – missingHE [13], heemod [14], hesim [15], rdecision [16], survHE [17].

Попавшие в первую категорию три пакета по своей сути не являются библиотеками для моделирования. Они позволяют использовать стандартизированные опросники по оценке качества жизни и рассчитать на их основе различные индексы ментального и физического здоровья респондента, получить обобщенные описательные статистики по выборке пациентов.

Так, библиотека KHQ [8] позволяет оценить качество жизни людей с недержанием мочи и рассчитать индекс полезности лечения недержания, используя опросник KHQ5D. С помощью библиотеки eq5dsuite [10] можно оценить качество жизни, используя опросники EQ-5D-3L и EQ-5D-5L, а также реализовать методы расчета индексных баллов различных показателей оценки качества здоровья. Библиотека содержит вариации адаптированных под конкретную страну опросников (в т.ч. для России), благодаря виньетке можно скорректировать получаемые результаты на возраст и пол опрашиваемого. Библиотека eq5d [9] имеет такие же функции, что и eq5dsuite, благодаря наличию виньетки позволяет скорректировать получаемые результаты на возраст и пол опрашиваемого, имеет интерактивную форму опросника в виде шайни-приложения.

Пакет второй категории icertool [11] содержит всего лишь одну функцию icertool(), позволяющую рассчитать коэффициент приростной экономической эффективности на основе значений QALY и средних затрат при реализации различных стратегий лечения. Причем результат будет представлен в виде графика в плоскости «затраты – эффективность» с указанием порога получаемой эффективности.

Пакет DALY [12] является интерактивным калькулятором по расчету DALY в виде шайни-приложения. Для расчета требуется загрузить таблицы по составу населения, ожидаемой продолжительности жизни, определить параметры для расчета показателя.

Основными пакетами фармакоэкономического анализа являются библиотеки третьей категории.

heemod

Библиотека heemod [14] позволяет оценить как простые марковские модели, так и неоднородные полумарковские модели по расчету экономической эффективности медицинского вмешательства, сравнить экономическую эффективность различных стратегий лечения.

С помощью функций define_transition() определяется матрица вероятности переходов больного в различные состояния, например «гемодиализ – трансплантация – смерть пациента». Матрица не задается в виде отдельного файла, т.е. вероятности необходимо задать в виде обычного построчного перечисления вероятностей через запятую. Недостатком такого подхода является то, что исследователю самостоятельно надо отслеживать равенство единице сумм вероятностей по строке, т.к. автоматической проверки не предусмотрено.

Для визуализации схемы, определенной матрицей вероятностей переходов, используется встроенная команда пакета plot(), но при состояниях более 4 в схеме линии стрелок переходов и кружки, обозначающие состояние больного, накладываются друг на друга, что затрудняет их визуальное восприятие. Для расширения возможностей построения схем переходов можно использовать команду plotmat(), но для этого следует предварительно установить библиотеку diagram.

Сами стоимостные показатели лечения при различных определенных заранее состояниях больного задаются также командами define_state(), в отдельном файле не формируются. При этом можно задать стоимостные параметры как моно-, так и комбинированных терапий, определить половозрастные ограничения включения пациентов, задать параметры по периоду расчета, привязанного к периоду жизни, определить параметры, по которым будет проводиться анализ чувствительности.

Сформировать саму марковскую модель с определенными ранее матрицей переходов и состояниями перехода можно с помощью команды define_strategy(), а запустить ее – с помощью run_model(). Результаты моделирования, как во всех библиотеках R, просматриваются после запуска команды summary(). Для построения расширенных графиков результатов моделирования рекомендуется установить дополнительно библиотеку ggplot2.

Пакет heemod имеет возможности построения моделей Маркова с изменяющимися по времени параметрами, определенными с помощью функции define_parameters(). Дополнительные виньетки позволяют провести детерминированный анализ чувствительности модели, т.е. оценить, насколько результаты модели чувствительны к изменению параметров. Есть возможность расчета вероятностей перехода из состояния в состояние с помощью функции выживания, где в качестве конечной точки рассматривается как раз новое состояние больного. Для этого можно использовать параметрические распределения – функции define_surv_dist() или define_surv_spline(), а также множительные оценки Каплана–Мейера (define_surv_fit()). Использование функции define_part_surv() позволяет построить модели разделенной выживаемости, в последнее время все чаще применяемые в фармакоэкономике. Однако лучше в целях построения моделей разделенной выживаемости использовать пакет hesim.

hesim

Библиотека hesim [15] является пакетом программ с широкими возможностями именно по фармакоэкономическому анализу. Наборы данных (в т.ч. данные о стоимости, данные о пациентах) можно загружать в виде сформированных датафреймов, например в формате .xlsx или .csv.

Команды библиотеки позволяют легко рассчитать основные метрики фармакоэкономики (QALY, ICER), определить кривые приемлемости экономической эффективности (англ. cost-effectiveness acceptability curve, CEAC) и их границы (англ. cost-effectiveness acceptability frontier, CEAF). С помощью команд cea() и cea_pw() можно провести анализ эффективности затрат (англ. сost-effectiveness analysis, CEA). Различие этих команд заключается в том, что первая суммирует стоимости всех стратегий лечения, тогда как вторая – затраты только по тем стратегиям, которые противопоставляются какой-то выбранной тактике лечения. Причем именно cea_pw() служит для создания объектов, на основании которых далее может быть рассчитан коэффициент приростной экономической эффективности ICER одной стратегии лечения перед другой (команда icer()), а также кривые приемлемости экономической эффективности. Для визуализации сравнения экономической эффективности стратегий лечения в плоскости «затраты – эффективность» потребуется установка пакета ggplot2 и запуск команды plot_ceplane(), для визуализации кривых приемлемости экономической эффективности и их границ следует использовать команды plot_ceac() и plot_ceaf() соответственно.

Основным преимуществом пакета является наличие виньеток для построения специализированных фармакоэкономических моделей, таких как когортная дискретная модель Маркова перехода состояний здоровья пациента во времени, неоднородная по времени модель Маркова индивидуального уровня полезности, модели Маркова с полиномиальной логистической регрессией, полумарковские модели и, конечно, модели разделенного выживания. Для построения обычных дискретных марковских моделей также предварительно следует создать матрицу вероятностей перехода пациента из состояния в состояние. Матрица задается так же, как в пакете heemod, но только с использованием команды matrix(). В отличие от heemod, в пакете hesim есть дополнительная возможность задавать для проведения вероятностного анализа чувствительности моделей параметры изменчивости с помощью функции генерации случайных чисел define_rng(), что облегчает работу исследователя. Модель разделенной выживаемости наилучшим образом реализована именно в hesim, причем для ее реализации в пакете имеется своя виньетка (шаблон).

Следует отметить, что для расчета самих моделей выживаемости по выявлению предикторов перехода больного из одного состояния здоровья в другое потребуется дополнительно установить библиотеку flexsurv и запустить команду flexsurvreg(). Еще одним существенным преимуществом пакета hesim является возможность создания экономической модели из рассчитанной марковской модели или модели с разделенной выживаемостью с различными вариантами расчета полезности – в QALY (команда sim_qalys()) или в денежных единицах (команда sim_costs()).

Для проведения экономической оценки по выбору параметров, влияющих на эффективность двух или более медицинских вмешательств, за счет использования байесовских оценок при симуляции марковских моделей следует дополнительно установить библиотеку BCEA. Для построения многоуровневых марковских моделей (в т.ч. скрытых) рекомендуется установить дополнительно библиотеку mcm.

survHE

Библиотека survHE [17] по анализу выживаемости, применяемая именно в экономике здравоохранения, позволяет проводить вероятностный анализ чувствительности на основе моделей выживаемости. При использовании библиотеки могут быть получены как стандартные множительные оценки выживаемости Каплана–Мейера (дополнительно устанавливается пакет flexsurv), так и иерархические байесовские модели выживаемости (для этого требуется дополнительная установка пакетов survHEhmc и survHEinla).

Примечательно, что по сравнению с пакетами heemod и hesim здесь совершенно другой принцип задания матрицы вероятности переходов в различные состояния: у команды make.transition.probs() в качестве аргумента используется объект fit, полученный как расчетные значения вероятности перехода из одного состояния здоровья в другое с течением времени на основе подогнанных значений по моделям выживаемости. Пакет не имеет виньеток.

rdecision

Пакет rdecision [16] так же, как и библиотеки heemod и hesim, позволяет рассчитывать марковские и полумарковские модели, проводить вероятностный анализ чувствительности, но кроме этого он имеет возможность строить алгоритмы в виде деревьев принятия решений с риском развития определенных состояний и стоимости терапии в случае достижения пациентом этого состояния.

Для построения самого дерева используется команда list() с перечислением через запятую в качестве параметров заданных заранее узлов решений и ребер деревьев. Визуализация дерева осуществляется при использовании команды drow(). Пакет позволяет строить деревья решений с исходом как двух ребер из узла, так и трех ребер.

missingHE

Особенностью пакета missingHE [13] является возможность проведения фармакоэкономического анализа при наличии пропущенных (неизвестных) данных о результатах (эффектах или затратах). Он позволяет реализовывать три варианта моделей с пропусками – модели выбора, модели смешивания и модели препятствий. Подробнее о методах изложено в работе A.J. Mason et al. [18].

Для оценивания используются алгоритмы Монте-Карло и марковских цепей, в т.ч. на основе байесовских методов. Для реализации пакета следует дополнительно установить программное обеспечение JAGS и вызвать его из R Studio (оболочки R) с помощью библиотеки R2jags.

Существенным преимуществом использования библиотек R перед применением Excel или других инструментов в фармакоэкономическом анализе является прозрачность, вычислительная эффективность и воспроизводимость получаемых результатов, что отмечают, например, Y. Xin et al. [19]. Однако в этом же исследовании утверждается, что при сравнении результатов, полученных в Excel и пакете heemod для оценки когортной модели перехода конкурирующего состояния риска, между ними обнаружены различия. При этом авторы сообщают, что написанный самостоятельно код на языке R полностью повторил результаты, полученные ранее с использованием Excel [19]. Сами они объясняют такие различия недостаточно тщательной настройкой параметров функций в heemod. Кроме того, нам кажется, что исследователям в области фармакоэкономики сложно рекомендовать использовать язык программирования R напрямую (в отличие от применения готовых функций скриптов библиотек), т.к. для этого необходимо знать основные принципы алгоритмизации.

Однако существует исследование, проведенное N. Green et al., в котором выработана пошаговая инструкция для специалистов по оценке экономической эффективности воздействий для перехода с расчетов в Excel к расчетам с использованием R [20]. Но авторы также утверждают, что «внедрение R для целей анализа экономической эффективности во многом зависит от способности разработчика моделей экономики здравоохранения понимать, изучать и применять навыки программирования» [20].

Похожие пошаговые рекомендации по переходу от расчетов в Excel к расчетам в R для построения моделей Маркова, входными данными для которых являются результаты анализа выживаемости (регрессия Вейбулла), представлены в работе N.R Naylor et al. [21]. Следует отметить, что во многом такие пошаговые инструкции, по сути, выполняют функцию виньеток. Соответственно, наличие виньеток в пакетах eq5dsuite, heemod, hesim, missingHE, rdecision помогает пользователям легче построить достаточно сложные модели фармакоэкономического анализа.

Несомненным достоинством R по сравнению с Excel является возможность создания интерактивных веб-приложений с достаточно простой разработкой интерфейсных форм на клиентской стороне. Для этого используется пакет Shiny. Такая возможность, например, позволяет успешно проводить анализ чувствительности моделей Маркова по оценке эффективности стратегий лечения, подбирая любые параметры самостоятельно с помощью интерактивных наглядных инструментов. В исследовании R. Smith и P. Schneider [22], например, подробно показано, как написать веб-приложение с использованием библиотеки Shiny для обученной в heemod четырехуровневой марковской модели с целью демонстрации основных принципов и базовой функциональности. Примечательно, что для расчета DALY есть версия шайни-приложения по интерактивному автоматическому расчету данного индекса на основе оригинальной соответствующей библиотеки.

Еще одним преимуществом использования библиотек R для проведения фармакоэкономического анализа является относительная легкость в формировании отчетов по полученным результатам с помощью RMarkdown. Для этого в среде сразу создается файл с расширением .rmd, при компиляции которого можно сформировать отчеты в виде HTML-файлов, документов в формате .docx или .pdf (требуется предварительная установка LaTex). Преимуществом таких отчетов является возможность «встраивания» результатов моделирования в виде автоматически сформированных таблиц и графиков, в т.ч. интерактивных (в HTML-отчетах).

Многие исследователи, проводя сравнение применения библиотек R с другими программными средами при проведении фармакоэкономического анализа, отмечают значительное их быстродействие [6][7][19]. Кроме того, для ряда функций в библиотеках возможно распараллеливание вычислений, например в пакете missingHE. Для этого необходимо установить дополнительно библиотеку doParallel и создать на компьютере виртуальный вычислительный кластер (команда makeCluster()).

Для удобства навигации по библиотекам R в области фармакоэкономических расчетов составлена таблица 1.

Несмотря на то что библиотеки в среде R удобны и эффективны при проведении фармакоэкономического анализа, у них есть существенный недостаток, присущий всем ресурсам с открытым кодом. Поскольку пакеты являются авторскими разработками, авторы библиотеки могут вносить изменения, не предупреждая об этом пользователей, в т.ч. полностью удалить библиотеку из репозитария.

Проведенный критический обзор инструментов, доступных в среде R, позволяет более эффективно подходить к выбору методов фармакоэкономического анализа и библиотек, максимально полно удовлетворяющих потребностям анализа и визуализации расчетов. Гибкость настройки инструментов в R обеспечивает возможность проводить анализ практически любой сложности. Наличие у пакетов готовых виньеток максимально облегчает работу за счет готовых фреймворков (шаблонов). Так, например, виньетка пакета hesim позволяет построить фармакоэкономическую неоднородную по времени модель Маркова индивидуального уровня полезности, что особенно актуально в условиях развития персональной медицины.