Острое повреждение почек (ОПП) – жизнеугрожающее состояние, занимающее одну из лидирующих позиций в структуре летальности пациентов в отделениях реанимации. В клинической практике о функциональных возможностях почек принято судить по сывороточной концентрации креатинина (англ. serum creatinine, SCr) и диурезу, что иногда препятствует точной и своевременной диагностике ОПП.

Недостатком SCr как маркера ОПП является позднее реагирование на снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или канальцевое повреждение [1], повышение SCr только при повреждении более 50% нефронов [2]. Диагностическая чувствительность SCr повышается при одновременном учете показателя объема мочи (ОМ), тем самым увеличивается вероятность выявления ОПП. Однако и применение ОМ как маркера ОПП имеет определенные ограничения и сложности. Снижение ОМ на фоне физиологических значений SCr и СКФ может приводить к гипердиагностике ОПП. Олигурия в ряде случаев носит преходящий характер и протекает без повреждения почечной паренхимы, например при обезвоживании, интра- и послеоперационном стрессе (к примеру, операции на брюшной полости и малом тазу или родоразрешение вызывают гиперсекрецию вазопрессина и активацию симпатической нервной системы) [3]. У ряда пациентов мочеиспускание самостоятельное, что делает затруднительным почасовой контроль диуреза. Кроме того, оценка ОМ в динамике требует определенного времени, что для больных в критическом состоянии является крайне нежелательным.

Исследования, проведенные в последние десятилетия, подтвердили, что биомаркеры нового поколения, в частности эндогенный индикатор функционального состояния почек цистатин С (англ. cystatin C, CysC), являются надежными диагностико-прогностическими маркерами ОПП, с высокой чувствительностью и специфичностью позволяющими верифицировать дисфункцию почек на субклиническом уровне развития. Однако в повседневной клинической практике показатель CysC используется редко [4].

В данном обзоре проанализированы литературные источники по прогностической ценности биомаркера CysC для диагностики ОПП. Изучены 55 оригинальных научных работ, посвященных диагностическим и прогностическим возможностям CysC при ОПП различной этиологии (Приложение 1 – см. электронную версию журнала: https://www.pharmacoeconomics.ru/) [5–62].

ОПП – патологическое состояние, развивающееся в результате непосредственного острого воздействия ренальных и/или экстраренальных повреждающих факторов, продолжающееся до 7 сут и характеризующееся быстрым (часы, дни) развитием признаков повреждения или дисфункции почек различной степени выраженности, прогрессивным увеличением SCr и уменьшением ОМ.

По результатам различных исследований, заболеваемость ОПП среди госпитализированных пациентов составляет от 4% до 78,4%, зависит от основного заболевания и тяжести его течения (см. Приложение 1).

К этиологическим факторам, заболеваниям и состояниям, приводящим к возникновению ОПП, относятся: сепсис, почечная гипоперфузия (вазодилатация, гиповолемия, повышенное сопротивление сосудов и др.), кардиогенный шок и кардиоренальный синдром, тяжелая сочетанная травма, объемные оперативные вмешательства, ожоги, воздействие нефротоксических веществ, компартмент-синдром, острый нефрит [63], пневмония, в т.ч. при новой коронавирусной инфекции (COVID-19) [64], и др.

Отмечают следующие факторы риска возникновения ОПП: обезвоживание, старческий возраст, принадлежность к женскому полу и негроидной расе, хроническая болезнь почек (ХБП), онкологические заболевания, сахарный диабет, анемия [63].

В клинической практике у 2/3 пациентов ОПП разрешается в течение 1 нед. Больные со 2-й и 3-й стадиями ОПП, а также те, у которых функция почек восстанавливается в течение 7 дней, имеют годовую выживаемость 90%. У тех пациентов, у которых не удается восстановить функцию почек, госпитальная летальность составляет 47%, а годичная выживаемость после выписки из стационара – 77% [65].

При ОПП достоверно удлиняются сроки лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) [66] и увеличиваются риски сердечно-сосудистых событий, растет количество неблагоприятных исходов, таких как внутрибольничная и отдаленная летальность, развитие ХБП. Немаловажную роль играют и экономико-социальные аспекты – трудозатраты, увеличение стоимости лечения и инвалидизация [67].

Пациенты ОРИТ, имеющие заболевания почек или высокую вероятность их повреждения, нуждаются в быстрой и достоверной верификации почечного повреждения, что может позволить предотвратить почечную недостаточность при своевременной профилактике и лечении, а также контролировать эффективность лечения в динамике.

Начальные клинические проявления ОПП малозаметны, в связи с чем решающее значение имеют лабораторные маркеры почечной дисфункции. Суммируя весь современный лабораторный диагностический арсенал биомаркеров для верификации ОПП, можно получить внушительный перечень, состоящий из более чем 40 позиций. В клинической практике основными диагностическими критериями ОПП служат СКФ, SCr и ОМ. Отсутствие в рекомендациях биомаркеров ОПП нового поколения, помогающих верифицировать заболевание еще на субклиническом уровне развития, объясняется их ограниченной распространенностью в практической медицине по разным причинам, в частности стоимостью.

Биомаркеры нового поколения позволяют диагностировать ОПП на раннем этапе, пока существуют возможности для восстановления функции почек, а также стратифицировать необходимость заместительной почечной терапии (ЗПТ) [68], прогнозировать летальность [69] и восстановление почечной функции у больных с ОПП, получающих ЗПТ [70]. Продолжение изучения биомаркеров и внедрение их в клиническую практику будут способствовать улучшению результатов терапии ОПП.

Одним из наиболее перспективных новых биомаркеров для диагностики ОПП у критических пациентов является CysC.

Цистатины – белки, впервые идентифицированные в курином яйце в 1960 г. В настоящее время известно 12 представителей семейства, к которым относятся: внутриклеточные типа 1 (A и B), внеклеточные типа 2 (C, D, E / M, F, G, S, SN, SA), внутрисосудистые типа 3 (L- и H-кининогены). Распространены цистатины широко: у рыб, птиц, некоторых простейших, млекопитающих, в т.ч. и у людей [71].

CysC – низкомолекулярный белок с молекулярной массой 13,4 кДа, член второго суперсемейства цистатиновых белков. Он состоит из 122 аминокислотных остатков, в организме выполняет функцию сильнодействующего внеклеточного ингибитора цистеиновых протеаз [72]. Впервые обнаружен в 1979 г. в спинномозговой жидкости и моче у больных с почечной недостаточностью, однако содержится и в других жидкостях организма: крови, сперме, молоке, слюне [73].

Полипептид CysC синтезируется с одинаковой скоростью всеми ядросодержащими клетками, 99% метаболизируется почками, а оставшееся количество выделяется с мочой в неизменном виде. Обладая малой молекулярной массой, CysC беспрепятственно фильтруется через почечный клубочковый фильтр [74–76] с последующей реабсорбцией и катаболизмом в проксимальном извитом канальце нефрона без попадания в системный кровоток. Вышеуказанная кинетика позволяет считать CysC практически идеальным неинвазивным биомаркером, помогающим оценивать почечную функцию [2].

Первое предположение о возможной оценке уровня СКФ с помощью CysC опубликовано в 1979 г. в Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation. Сообщалось о 13-кратном увеличении концентрации CysC в сыворотке крови (англ. serum cystatin C, sCysC) у больных на ЗПТ по сравнению со здоровыми лицами [77].

Принято считать, что СКФ – наилучший показатель, позволяющий судить о функциональном состоянии почек, хотя почка выполняет еще и другие функции, такие как выделительная (канальцевая реабсорбция и секреция), метаболическая и эндокринная [78]. «Золотым стандартом» измерения СКФ считается определение уровня экзогенных маркеров: радионуклидов, йогексола, инулина, йоталамата. Но данные методы доступны в единичных исследованиях, а не в рутинной практике в силу их трудоемкости и высокой стоимости. В клинической практике измерение СКФ, как правило, выполняют по формулам, основанным на SCr, хотя на сегодняшний день существует достаточно доказательств преимущества формул на основе sCysC.

В 2003 г. в Швеции проведена оригинальная работа по оценке СКФ по концентрациям sCysC и SCr. Полученные данные сравнивали с СКФ, определенной по йогексолу («золотой стандарт»). СКФ была проанализирована у 451 пациента (226 мужчин, 225 женщин) старше 18 лет, поступивших на лечение в клинику со следующими заболеваниями: диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, нефротический синдром, тубулоинтерстициальный нефрит, протеинурия, гематурия, рефлюкс-нефропатия, миелома, васкулит или запланированная трансплантация почки. Результаты свидетельствовали о лучшей чувствительности формулы для расчета СКФ на основе концентрации sCysC без учета антропометрических параметров (пол, возраст, масса тела) [79].

Аналогичные данные получены в метаанализе 55 исследовательских работ с включением около 4500 пациентов [80], в котором сравнивали точность определения СКФ с помощью sCysC и SCr по отношению к клиренсу одного из следующих экзогенных эталонных стандартов СКФ: нерадиоактивные – инулин, иоталамат, йогексол; радиоактивные – 51Cr-EDTA, 99mTc DTPA1. Расчет СКФ с помощью sCysC был более точен, результат оказался более приближен к реальному показателю СКФ, чем расчет с помощью SCr. Коэффициент корреляции концентрации sCysC с СКФ – 0,92, а SCr с СКФ – 0,74 (площадь под ROC-кривой (англ. area under a receiver operating characteristic curve, AUC ROC) для sCysC – 0,93, для SCr – 0,84).

Другой метаанализ, объединивший результаты 24 исследований, включивших 2007 детей, аналогичным образом продемонстрировал явное преимущество sCysC над SCr для расчета СКФ [81].

Референсные значения sCysC при 5-м и 99-м перцентиле: мужчины – 0,56–0,98 мг/л (средняя величина 0,77 мг/л), женщины – 0,52–0,90 мг/л (средняя величина 0,71 мг/л) [82]. При 1-м и 99-м перцентиле: мужчины – 0,60–1,11 мг/л, женщины – 0,57–1,12 мг/л [83].

CysC – надежный диагностический маркер ОПП, концентрация которого прямо коррелирует с тяжестью дисфункции почек. Чем хуже функционируют нефроны и больше прогрессирует патология почек, тем больше концентрация sCysC. В настоящее время накоплен значительный опыт, свидетельствующий о повышении уровня sCysC при патологии почек. K.A. Gharaibeh et al. в 2017 г. показали, что при ОПП sCysC не только повышается, но и нормализуется раньше SCr (p<0,001) [84]. Международная исследовательская группа по изучению ОПП в 2018 г. пришла к выводу о необходимости использования новых биомаркеров в клинической практике для диагностики ОПП. Было отмечено, что наиболее часто используемым (в 19% всех исследований) при рутинном лабораторном скрининге диагностическим биомаркером ОПП нового поколения является CysC [85].

К настоящему времени имеется достаточно много исследовательских работ, демонстрирующих высокую чувствительность и специфичность CysC как диагностического и прогностического биомаркера ОПП (см. Приложение 1) [5–59]. Анализ литературы показывает, что CysC способен верифицировать ОПП различной этиологии в клинической практике еще на субклиническом этапе, что позволяет принимать своевременные действенные меры по предотвращению дальнейшего прогрессирования и своевременному адекватному лечению заболевания: оптимизировать инфузионную программу, корригировать расстройства кислотно-основного состояния, корректировать фармакологическое лечение, в частности антибиотикотерапию, своевременно исключать нефротоксичные препараты, а также начинать нефропротективную терапию в более ранние сроки, предупреждая прогрессирование ОПП.

В доступной литературе имеется четыре системных метаанализа исследовательских работ по изучению CysC при ОПП.

Метаанализ 2007 г. [78], выполненный на основе исследовательских работ в базах данных PubMed/MEDLINE и Embase (январь 1984 г. – февраль 2006 г.), показал более высокую чувствительность (81%) и специфичность (88%) sCysC для прогнозирования почечной дисфункции по сравнению с SCr (чувствительность 69%, специфичность 88%).

В метаанализе китайских исследователей 2017 г. [86] оценивалась роль CysC для верификации ОПП у взрослого населения. Проанализированы 30 проспективных когортных исследований с участием 4247 человек из 15 стран мира, из которых у 982 пациентов развилось ОПП. CysC продемонстрировал высокую прогностическую ценность для ОПП (AUC ROC 0,89).

Исследователи университетской клиники города Эссен (Германия) в 2004 г. проспективно оценили содержание sCysC и SCr у 85 пациентов с высоким риском развития ОПП. Критериями включения являлись SCr более 115 мкмоль/л и наличие фактора, предрасполагающего к ОПП: преклонный возраст (старше 70 лет), кардиогенный или циркуляторный шок, декомпенсированный цирроз печени, хроническая сердечная недостаточность класса IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (англ. New York Heart Association, NYHA), злокачественная лимфома, острый лейкоз, острая дыхательная недостаточность с потребностью в протезировании функций легких, сахарный диабет, операции на клапанах сердца и аортокоронарное шунтирование, сепсис. Критерии исключения: аневризма аорты, гипер- или гипотиреоз, терапия глюкокортикостероидами, циметидином, триметопримом, заместительная терапия гормонами щитовидной железы, ЗПТ. Оказалось, что sCysC является более чувствительным и достоверным маркером ОПП, чем SCr, позволяя на 2–3 дня раньше диагностировать заболевание [5].

Результаты значительного числа проведенных исследований указывают на наличие положительной корреляционной связи между увеличением концентрации CysC в моче (англ. urinary cystatin C, uCysC) и развитием ОПП. Это объясняется свободной фильтрацией CysC в почечных клубочках с последующей реабсорбцией и катаболизмом в проксимальном извитом канальце нефронов. В условиях нарушения функций проксимальных отделов канальцевой системы почек концентрация uCysC увеличивается многократно.

Мы проанализировали исследовательские работы, изучавшие динамику концентрации uCysC при ОПП у больных в ОРИТ, онкологических и кардиохирургических пациентов, подвергшихся плановым и неотложным кардиохирургическим вмешательствам. Полученные результаты достоверно свидетельствуют о высоких диагностических и прогностических возможностях uCysC для ОПП (AUC ROC стремится к 1) (см. Приложение 1).

В Чикагском университете (США) с 2005 г. по 2007 г. было проведено проспективное исследование с целью оценки sCysC, uCysC, SCr, креатинина в моче и липокалина, ассоциированного с желатиназой нейтрофилов, в моче (англ. urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin, uNGAL) после плановых кардиохирургических оперативных вмешательств у 72 больных, из которых в послеоперационном периоде ОПП, диагностированное по увеличению SCr на 25% от исходного, развилось у 34 (47,2%). Динамику биомаркеров оценивали в течение 72 ч. Оказалось, что концентрация sCysC и uCysC увеличивается, однако в раннем послеоперационном периоде отмечалось их снижение, как и SCr. В течение первых 6 ч в группе больных без ОПП концентрация uCysC повышалась 8 раз, а в группе с ОПП – в 147 раз. В этот же период уровень sCysC увеличивался в группе без ОПП на 1,47 мг/л, а в группе с ОПП – на 1,76 мг/л. Исследователи пришли к выводу, что uCysC и uNGAL являются лучшими биомаркерами прогноза развития ОПП после кардиохирургических операций [8].

Использование лабораторно-диагностических моделей типа «CysC плюс» позволяет улучшить диагностико-прогностические возможности. Например, соотношение sCysC/SCr лучше прогнозирует развитие ОПП у реанимационных больных, чем каждый из них по отдельности. Особую ценность такие модели представляют при умеренном нарушении почечной функции [57]. Это согласуется с результатами исследования W. Zhang et al. (2017 г.) [87], продемонстрировавшего, что сочетание sCysC и SCr позволяет значительно повысить диагностический потенциал этих маркеров для контраст-индуцированного ОПП. Возможно применение различных сочетаний других маркеров ОПП, например sCysC и сывороточный NGAL, молекула повреждения почек 1 (англ. kidney injury molecule 1, KIM-1) в моче и SCr [44][46].

Результаты вышеуказанных научных исследований свидетельствуют о высокой чувствительности и специфичности sCysC для ОПП, что делает его ценным и перспективным биомаркером почечного повреждения.

Развитие ОПП ухудшает исходы лечения любого критического состояния как на госпитальном этапе, так и после выписки из стационара.

T. Mandelbaum et al. (2011 г.) изучили 19 677 историй болезни взрослых пациентов, из которых у 14 524 развилось ОПП, из них у 57% – на этапе стационарного лечения в ОРИТ. Внутрибольничная летальность составила 13,9%, 16,4% и 33,8% при ОПП 1-й, 2-й и 3-й стадий соответственно, а летальность среди пациентов без ОПП оказалась достоверно ниже – 6,2% (p<0,0001) [88].

Изучая тяжесть ОПП с применением критериев Группы экспертов по изучению острого повреждения почек (англ. Acute Kidney Injury Network, AKIN) и 2-летние исходы у больных в ОРИТ, L. Fuchs et al. (2013 г.) обнаружили, что перенесенная ОПП увеличивает риск в течение 2 лет после выписки из стационара. Двухлетняя выживаемость после выписки из стационара составила 42,5% у пациентов с ОПП 3-й стадии, риск смерти у этой категории больных был на 61% выше, чем у пациентов без ОПП. Отношение шансов (ОШ) риска смерти через 2 года после выписки из ОРИТ у больных с ОПП 3-й стадии составляло 1,61 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,30–1,99; p=0,001), а пациенты с ОПП 1-й и 2-й стадий имели практически одинаковые шансы: ОШ 1,26 (95% ДИ 1,14–1,40; p=0,001) и ОШ 1,28 (95% ДИ 1,11–1,47; p=0,001) соответственно [89].

С увеличением тяжести ОПП растет и госпитальная летальность. При 1-й стадии ОШ составляет 1,679 (95% ДИ 0,890–3,169; p=0,109), при 2-й – 2,945 (95% ДИ 1,382–6,276; p=0,005), при 3-й – 6,884 (95% ДИ 3,876–12,228; р<0,001) [90].

Это согласуется с данными крупного ретроспективного исследования, охватившего 864 933 пациента. Показано, что больные, перенесшие ОПП без потребности в ЗПТ, имели скорректированное отношение рисков 1,41 для долгосрочной смертности (95% ДИ 1,39–1,43): 1,36, 1,46 и 1,59 для 1-й, 2-й и 3-й стадий соответственно (p<0,001) [91].

В настоящее время актуальной является разработка и использование точного прогностического маркера ранней и поздней летальности, а также хронизации нарушения функции почек после перенесенного ОПП. Известно также, что sCysC представляет собой независимый предиктор восстановления почечной функции при разрешении ОПП и, соответственно, возможности завершения ЗПТ у критических больных с ОПП [92].

Соотношение SCr/sCysC позволяет прогнозировать выживаемость у больных, перенесших ОПП с ЗПТ [93]. B. Ravn et al. в 2017 г. показали, что повышение уровня sCysC, в отличие от SCr, тесно связано с увеличением 90-дневной и годовой летальности у больных, выписанных из ОРИТ, независимо от факта установления диагноза ОПП по общепринятым критериям. Авторы отметили положительную корреляцию концентрации sCysC с развитием ХБП [94].

В пользу этого предположения свидетельствуют и данные, полученные в проспективном исследовании NOMAS, проведенном в Северном Манхэттене (США), в которое были включены 2988 амбулаторных пациентов. Средний срок наблюдения составил 18 лет. Сравнивались показатели sCysC и SCr как прогностические маркеры летального исхода. Оказалось, что СКФ, рассчитанная на основе sCysC, являлась лучшим предиктором смертности у пожилых людей, чем СКФ, рассчитанная по SCr: AUC ROC для СКФ и sCysC – 0,73, для СКФ и SCr – 0,67 (p<0,0001) [95]. Это согласуется с результатами другого исследования, в котором показана способность sCysC надежно прогнозировать 60-дневную выживаемость и восстановление функции почек у больных с ОПП [96].

Модели сочетания биомаркеров нового поколения с SCr успешно прогнозируют неблагоприятные исходы, такие как необходимость в диализе и летальность у кардиохирургических пациентов [97].

Авторы выражают благодарность С.Е. Хорошилову, д.м.н., заслуженному врачу Российской Федерации, заведующему отделением гемодиализа ФГБУ «Главный военный клинический госпиталь им. академика Н.Н. Бурденко» Минобороны России (г. Москва), за полезные замечания и привлечение интереса сообщества врачей-нефрологов и врачей анестезиологов-реаниматологов к тематике настоящего обзора при его подготовке.

Для улучшения диагностики и терапии ОПП необходима настороженность врачей, знание тонких механизмов патогенеза ОПП, а также более широкое дифференцированное применение диагностических биомаркеров. К настоящему времени одной из проблем, лежащей в основе ограниченного понимания патофизиологии и патоморфологии ОПП, является недостаточное число прижизненных биопсийных исследований почек.

Диагностические критерии ОПП должны быть дополнены надежными биомаркерами почечного повреждения с высокой чувствительностью и специфичностью. Возможно обнаружение биомаркеров, позволяющих определять объем и глубину поражения почечной паренхимы. Понимание более тонких механизмов патогенеза ОПП и появление новых биомаркеров ОПП будут способствовать значительному улучшению результатов терапии. Разработка и использование новых биомаркеров позволит верифицировать ОПП до клинической манифестации почечной недостаточности, дифференцировать разные структурные повреждения почек, устанавливать основное заболевание – этиологию ОПП (если разработать для каждого заболевания свой биомаркер), своевременно диагностировать усугубление повреждения в последовательности: функциональные изменения → повреждение, тяжелая гипоперфузия → функциональное ОПП → ишемическое ОПП → повреждение почек.

Благодаря применению sCysC (чувствительного и специфичного маркера ОПП, выявляемого в крови или моче после начального повреждения эпителиальных клеток) можно своевременно диагностировать и прогнозировать ОПП, корректировать фармакотерапию, особенно применение нефротоксичных лекарственных средств, а также инициировать ЗПТ, оценивая ее эффективность, и прогнозировать неблагоприятные исходы.

Приложение к данной статье размещено онлайн на интернет-сайте журнала «ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология»: https://www.pharmacoeconomics.ru/.

1. EDTA (англ. ethylenediaminetetraacetic acid) – этилендиаминтетрауксусная кислота; DTPA (англ. diethylenetriaminepentaacetic acid) – диэтилентриаминпентауксусная кислота.