15 марта 2024 г. в Москве под эгидой общероссийской общественной организации «Ассоциация флебологов России» и Национальной ассоциации специалистов по тромбозам, клинической гемостазиологии и гемореологии на площадке Российского форума по тромбозу и гемостазу состоялось заседание Совета экспертов, посвященное актуальным вопросам первичной профилактики венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) с помощью низкомолекулярных гепаринов (НМГ) у пациентов хирургического профиля с различной массой тела.

Целями мероприятия стали рассмотрение актуальности и распространенности этой проблемы в хирургической практике, обсуждение факторов риска, частоты развития ВТЭО, включая кровотечения в послеоперационном периоде, балльной оценки риска развития осложнений по Каприни, стандартных и персонифицированных доз НМГ для первичной профилактики ВТЭО в периоперационном периоде у хирургических пациентов в зависимости от массы тела, а также роли лабораторных тестов, в т.ч. оценки анти-Ха-активности НМГ для мониторинга эффективности и безопасности первичной профилактики ВТЭО в клинической практике.

Ежегодная заболеваемость ВТЭО, включающими тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), составляет около 1 случая на 1 тыс. взрослой популяции [1–10]. Ежегодная заболеваемость симптоматическим ТГВ или ТГВ с ТЭЛА среди взрослого населения оценивается в 50–100 и 75–150 случаев на 100 тыс. популяции соответственно. При этом индивидуальная заболеваемость удваивается каждые 10 лет жизни. Частота рецидивов ТГВ составляет 10% в первый год и 25% через 5 лет при неспровоцированном тромбозе, в случае спровоцированного ТГВ – 5% и 15% соответственно, что в 4% случаев может сопровождаться летальным исходом [7][11].

Как показано в популяционном когортном исследовании, ежегодная частота ВТЭО с поправкой на возраст и пол за период с 1981 по 2010 гг. существенно не изменилась [12]. Следует отметить, что за указанный период в популяции увеличилась распространенность ожирения, высокотехнологических хирургических вмешательств, активного рака и парезов нижних конечностей. Распространенность таких факторов риска ВТЭО, как возраст, госпитализация, хирургическое вмешательство, злокачественные новообразования (ЗНО), травма, парезы нижних конечностей и пребывание в доме престарелых, достигает 79%, а ожирение служит фоном для венозного тромбоза в 33% случаев. Растущая распространенность ожирения, онкологических заболеваний и хирургических вмешательств частично объясняет сохранение стабильной заболеваемости ВТЭО на протяжении десятков лет.

Вопросы первичной профилактики и лечения ВТЭО у пациентов хирургического профиля имеют высокий приоритет. Показано, что при отсутствии специфической профилактики частота развития бессимптомного ТГВ в общей хирургии составляет 25% (95% доверительный интервал (ДИ) 24–26), в абдоминальной сосудистой хирургии – 19% (95% ДИ 15–25), а при реконструктивных вмешательствах на периферических сосудах – 15% (95% ДИ 9–23%) [7]. ТГВ нижних конечностей у хирургических больных без адекватной тромбопрофилактики может регистрироваться в 19–59% случаев, с развитием фатальной ТЭЛА – в 0,8–0,9% случаев [13–16].

В когортных исследованиях до 15–24% случаев ВТЭО связаны с тем или иным хирургическим вмешательством [17][18]. Механизм возникновения послеоперационных ВТЭО определяется наличием множества факторов риска, ассоциированных с демографическими и клиническими характеристиками пациентов: объемом оперативного вмешательства, типом анестезии и послеоперационными осложнениями [19][20]. Например, риск ВТЭО значимо выше после отдельных хирургических вмешательств, включая сосудистые, ортопедические и нейрохирургические операции [1][2][21–23]. Манипуляции с тканями и кровеносными сосудами, их рассечение и реконструкция вызывают активацию свертывающей системы крови и воспалительную реакцию, которые приводят к протромботическим сдвигам [21][24]. При длительной госпитализации и иммобилизации риск ВТЭО увеличивается [21][25].

Иммобилизация и инфекционные осложнения (например, пневмония) в послеоперационном периоде неизменно ассоциируются с высоким риском тромбозов [21]. Среди прочих предрасполагающих факторов особое значение имеют травматические повреждения, переливание препаратов крови, содержащих эритроциты, и катетеризация центральных вен [26].

Описанные Р. Вирховым патогенетические механизмы ВТЭО (замедление тока крови или венозный стаз, гиперкоагуляция и повреждение сосудистой стенки) до сих пор хорошо представляют основные принципы развития послеоперационного тромбоза. В их рамках реализуют свой потенциал клинические факторы риска, связанные с возрастом пациента, особенностями хирургического вмешательства (характер операции, ее длительность и т.д.), характером и стадией основного заболевания, наличием осложнений. Значимую роль играют факторы, обусловленные состоянием больного (ЗНО, химиотерапия, ТГВ или ТЭЛА в анамнезе, варикозное расширение вен нижних конечностей, длительная (более 4 дней) иммобилизация до операции и в раннем послеоперационном периоде, гнойная инфекция, тромбофилия, сахарный диабет, ожирение, тяжелые заболевания почек, печени и других органов). У хирургических пациентов высокий риск развития тромбоза сохраняется в течение не менее 3 мес и после выписки из стационара.

Наиболее значимыми клиническими факторами риска ВТЭО являются иммобилизация, травма, хирургическое вмешательство, ЗНО, аутоиммунные заболевания и венозный тромбоз в анамнезе. Другие предрасполагающие факторы включают возраст, ожирение, инфекции, послеродовой период, варикозную болезнь, обезвоживание, заместительную гормональную терапию, хроническую сердечную недостаточность, нефротический синдром, воспалительные заболевания кишечника и миелопролиферативные заболевания, а также тромбофилии, приводящие к гиперкоагуляции или тромбозу [7]. Без проведения профилактики частота ТГВ остается высокой и зависит, прежде всего, от возраста, количества факторов риска, типа и продолжительности операции.

Для прогнозирования послеоперационных ВТЭО были предложены и включены в клинические рекомендации многочисленные системы оценки риска (Caprini, Kucher, Cohen, NICE1 и др.), которые позволяют разделить пациентов на группы в зависимости от частоты развития ВТЭО при отсутствии профилактики (табл. 1) [27]. Для пациентов общехирургического профиля в зависимости от объема операции, возраста, наличия или отсутствия дополнительных факторов риска предложена стандартная групповая модель оценки риска (англ. risk assessment model, RAM) развития послеоперационных ВТЭО (табл. 2) [27].

В качестве альтернативы разработано несколько индивидуальных RAM. Одна из наиболее известных, опубликованная в 2007 г. [28], построена на основании анализа данных 183 069 пациентов, перенесших сосудистые и общехирургические операции. В этой когорте симптоматические ВТЭО возникли у 1162 (0,63%) больных, а 30-дневная летальность среди пациентов с ВТЭО достигала 11,2%. Пятнадцать независимых переменных позволили разработать RAM для балльной оценки риска послеоперационных ВТЭО: очень низкий (<7 баллов), низкий (7–10 баллов) и умеренный (>10 баллов). Основной недостаток этой модели заключается в ее громоздкости, неудобстве, а также использовании специфических показателей по оценке трудозатрат на хирургическое вмешательство, представленных исключительно на территории США.

Шкала Каприни (Caprini) в настоящее время является наиболее валидированной моделью для индивидуальной оценки риска развития послеоперационных ВТЭО. Ее предиктивная способность была подтверждена более чем у 4 млн хирургических и терапевтических пациентов по всему миру [29]. По результатам многоцентрового обсервационного исследования с участием 2 790 027 хирургических больных, проходивших лечение в период с января 2017 г. по декабрь 2018 г., была оценена предсказательная способность отдельных факторов риска ВТЭО (табл. 3) [30].

В другом метаанализе [4] рассматривались прогностические факторы развития ВТЭО и кровотечений у госпитализированных пациентов терапевтического профиля (табл. 4, 5). Установлено 23 достоверных предиктора развития ВТЭО и 15 факторов риска кровотечений. Возраст, критическое состояние, наличие сердечно-сосудистых и аутоиммунных заболеваний имели прогностическое значение для обоих исходов. Ожирение (индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м²) и морбидное ожирение (ИМТ>40 кг/м²) были связаны с развитием ВТЭО и кровотечений соответственно. Однако только возраст, критическое состояние и аутоиммунное заболевание имели одинаковый уровень доказательности для двух исходов [4].

Следует помнить, что у хирургических пациентов одновременно с риском ВТЭО присутствуют факторы риска геморрагических осложнений и фатальных кровотечений, которые должны учитываться при назначении профилактики, а применение антикоагулянтов должно быть индивидуализировано, в т.ч. с использованием в определенных случаях лабораторного контроля. К умеренным факторам риска кровотечений у госпитализированных пациентов терапевтического профиля относят возраст старше 65 лет, мужской пол, анемию, ИМТ>40 кг/м², снижение уровня гемоглобина и тромбоцитопению, гастродуоденальные язвы, повторные госпитализации, критическое состояние, нарушения в системе гемостаза и заболевания печени, почечную недостаточность, прием антитромботических препаратов, центральный венозный катетер и др. [4].

В 2023 г. опубликованы результаты популяционного случай-перекрестного наблюдательного исследования с участием около 27 тыс. резидентов Норвегии, проживавших на одной территории с 1994–1995 гг. и находившихся под наблюдением до 31 декабря 2012 г. [21]. Была изучена роль большой операции в качестве триггера развития ВТЭО с поправкой на другие сопутствующие факторы, включая иммобилизацию и острую инфекцию. За период наблюдения зарегистрирован 531 случай ВТЭО у лиц без онкологического заболевания. Вероятность наличия операции в интервале 90 дней до развития ВТЭО сравнили с другими контрольными периодами времени (табл. 6).

Большое хирургическое вмешательство ассоциировалось с 11-кратным увеличением шанса развития ВТЭО (большой фактор риска). После коррекции на наличие инфекции и иммобилизации он уменьшился до 4,1 (отношение шансов (ОШ) 4,1; 95% ДИ 2,40–6,94), а с учетом инфекции, иммобилизации, травмы, переливания эритроцитарных сред и катетеризации центральных вен – до 3,3 (ОШ 3,31; 95% ДИ 1,83–5,96). Аналогичная ситуация наблюдалась для ТГВ и ТЭЛА. Анализ величины потенциальных опосредующих эффектов показал, что в 51,4% случаев (95% ДИ 35,5–79,7) связь между хирургическим вмешательством и ВТЭО была опосредована через иммобилизацию и инфекцию. Таким образом, доказано, что прочие триггеры ВТЭО могут играть не меньшее значение, чем само хирургическое вмешательство [21].

Важно то, что даже после корректировки на известные кофаундеры хирургическое вмешательство по-прежнему было связано с трехкратным повышением вероятности венозного тромбоза. Сохраняющийся риск ВТЭО может быть обусловлен теми факторами, которые являются прямым следствием хирургической травмы, включая манипуляции с тканями и кровеносными сосудами, что может вызывать значительное повреждение эндотелия, активацию свертывающей системы крови и воспалительный ответ. Воспаление усиливает состояние гиперкоагуляции, способствуя дисфункции эндотелия и активации гемостаза [31–33]. Также известно, что хирургическое вмешательство связано с временной активацией тромбоцитов и образованием микрочастиц с прокоагулянтной активностью [31][34]. Таким образом, хирургическое вмешательство повышает вероятность развития ВТЭО, задействуя сразу несколько патофизиологических механизмов в рамках классической триады Вирхова [35].

Прогнозирование послеоперационных ВТЭО является залогом их успешной профилактики. В настоящее время самой оптимальной и валидированной моделью индивидуального прогнозирования ВТЭО служит шкала Каприни версии 2012 г. [1][2][7][13][23][29][30][36][37]. Она учитывает предрасполагающие (связанные с пациентом) и провоцирующие (характеризующие оперативное вмешательство или основное заболевание) факторы, а также их общее число и взаимное влияние (табл. 7).

Шкала была изучена более чем у 4 млн пациентов хирургического и терапевтического профилей [29]. В 2014 г. опубликована русскоязычная версия, прошедшая проспективную валидацию у хирургических пациентов [36]. Во всех исследованиях установлена достоверная корреляция между количеством баллов и частотой развития послеоперационного венозного тромбоза. Традиционно на основании суммы баллов выделяют группу больных с очень низким (0 баллов), низким (1–2 балла), умеренным (3–4 балла) и высоким (≥5 баллов) риском развития ВТЭО, в которых частота регистрации осложнений составляет 0%, 0,7%, 1,0%, и 1,9% соответственно [39]. В связи с отсутствием принципиальных различий между группами низкого и очень низкого риска в клинической практике целесообразно их объединение.

Согласно оригинальной модели в группу высокого риска входят все пациенты с наличием ≥5 баллов. Между тем в отдельных исследованиях продемонстрировано, что частота развития ВТЭО имеет тенденцию к дальнейшему повышению при показателе >8–10 баллов [40–42]. При наличии ≥11 баллов частота развития бессимптомных и симптоматических ВТЭО может достигать 50–60% [43].

По данным многоцентрового обсервационного когортного исследования [30], вероятность возникновения ВТЭО в течение 90 дней повышается в 2,8 раза у больных с 3–4 баллами по шкале Каприни, в 4,8 раза – при наличии 5–6 баллов, в 8,8 раза – при наличии 7–8 баллов, в 11,4 раза – при наличии ≥9 баллов по сравнению с теми, кто имел 0–2 балла (табл. 8) [30].

Таким образом, согласно расширенной интерпретации баллов по шкале Каприни частота послеоперационных ВТЭО существенно возрастает с увеличением суммы баллов, а причисление пациента к группам очень высокого и чрезвычайно высокого риска требует проведения индивидуализированной тромбопрофилактики.

В недавнем систематическом обзоре [29] изучались пороговые значения баллов по шкале Каприни, связанные с повышенным риском развития ВТЭО в зависимости от профиля пациента. Анализ данных 202 публикаций показал, что границы групп очень высокого и чрезвычайно высокого риска варьируются в широких пределах и зависят от медицинской специальности, объема и продолжительности рутинной тромбопрофилактики, а также от метода выявления осложнений (табл. 9) [29]. Так, у пациентов общехирургического профиля, получающих рутинную тромбопрофилактику, частота регистрации ВТЭО увеличивается от <1% при <5 баллов, до 1,3% при 5–6 баллах, 2,6% при 7–8 баллах, 26% при 9–11 баллах и 65% при 12–15 баллах, что нашло отражение в международных рекомендациях 2024 г. по профилактике и лечению ВТЭО [7].

В настоящее время в клинической практике целесообразно пользоваться расширенной интерпретацией шкалы Каприни, в соответствии с которой рекомендуется выделять группы низкого (0–2 балла), умеренного (3–4 балла), высокого (5–8 баллов), очень высокого (9–10 баллов) и чрезвычайно высокого (≥11 баллов) риска [2].

С целью изучения состояния системы гемостаза в клинике могут использоваться интегральные методы и отдельные лабораторные тесты, характеризующие активность или концентрацию участников процессов гемокоагуляции [13].

Основным методом для оценки эффективности и безопасности применения нефракционированного гепарина (НФГ) в клинической практике является активированное парциальное тромбопластиновое время и подсчет количества тромбоцитов в периферической крови. В качестве дополнительных тестов могут применяться маркеры тромбинемии и, в редких случаях, тест на анти-Ха-активность, а также фиксируются случаи развития ВТЭО и кровотечений в раннем и отдаленном (в течение 1–3 мес) послеоперационных периодах [1][2].

Иногда дополнительную полезную информацию можно получить при использовании интегральных тестов, которые позволяют выявить признаки гипо- и гиперкоагуляции без уточнения специфических механизмов, лежащих в их основе [13][44][45]. К ним относят тромбоэластографию/метрию, тест генерации тромбина, тест тромбодинамики [46–48].

Лабораторным методом оценки эффекта НМГ является автоматизированный хромогенный анализ количественного определения анти-Ха-активности в плазме крови. Тест высокочувствителен и специфичен независимо от конкретного НМГ, позволяет установить его избыточную или недостаточную концентрацию в плазме крови, представляющую опасность с точки зрения развития тромботических или геморрагических событий, и коррелирует с фармакокинетической кривой лекарственного средства. Для разных гепаринов, используемых в лечебных или профилактических целях, существует целевой уровень анти-Ха-активности, который колеблется от 0,2 до 1,5 анти-Ха МЕ.

Вопрос массового применения в реальной клинической практике лабораторного контроля для мониторинга концентрации гепаринов остается открытым, что отражено во многих отечественных и зарубежных рекомендациях. Целесообразность лабораторного контроля ставится под сомнение в связи с тем, что в клинических исследованиях были использованы фиксированные дозы препаратов для всех включенных пациентов и на основании этого доказана польза профилактики (или терапии) ВТЭО при достаточной безопасности. В то же время несомненную тревогу вызывают больные, у которых в силу разных причин (в основном при сниженной почечной функции или особенностях состояния гемостаза) может наблюдаться либо чрезмерное накопление препарата, либо его недостаточная эффективность. В таких случаях стандартные профилактические дозы НМГ могут приводить к геморрагическим осложнениям или не обеспечивать достижение целевого диапазона анти-Ха-активности (0,3–0,5 МЕ/мл) при использовании профилактических доз в абдоминальной [49], экстренной [50], колоректальной [51], торакальной [52], пластической [53], бариатрической [54][55] хирургии. В ряде исследований показано, что контроль анти-Xa-активности с последующей коррекцией дозы НМГ позволяет увеличить число пациентов, находящихся в целевом диапазоне после абдоминальных, пластических и реконструктивных вмешательств, в экстренной хирургии и при лечении ожогов [49][53][56][57].

На основании данных метаанализов [58][59] установлено, что недостижение целевого диапазона анти-Ха-активности может повышать риск развития ВТЭО, однако индивидуальный подбор дозы НМГ под контролем показателя не всегда ассоциируется со снижением тромботических рисков. При наличии технической возможности рекомендуется рассмотреть лабораторный контроль с измерением анти-Ха-активности на фоне применения НМГ для оценки индивидуального ответа на их введение и последующей возможной коррекции дозы [58][60–63]. Наиболее целесообразен такой подход у пациентов с верифицированным ВТЭО, при беременности, наличии очень низкой (<50 кг) и очень высокой (>140 кг) массы тела, тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина от 15 до 30 мл/мин), а также у больных в критическом состоянии [61]. Необходимо обеспечение доступности измерения анти-Ха-активности для контроля НМГ в практике стационаров, особенно у хирургических пациентов (высокие риски ВТЭО), в палатах интенсивной терапии и реанимационных отделениях (высокие риски как ВТЭО, так и кровотечений, распространенное нарушение функции почек).

При выполнении исследований следует руководствоваться Правилами проведения лабораторных исследований2 и учитывать, что одноименное название теста («анти-Ха-активность») используется при измерении этого параметра для трех видов препаратов – НФГ, НМГ и пероральных прямых ингибиторов фактора Ха (ксабанов). Однако в технологии выполнения исследований имеются особенности и тесты не являются взаимозаменяемыми. В связи с этим при заказе в лабораторию должна быть представлена информация о характере применяемого лекарственного препарата и задачах его исследования. Также необходимо правильно выбирать время взятия крови для исследования в соответствии с фармакокинетикой препарата: через 3–4 ч после введения. Именно для этого пика концентрации установлены целевые значения анти-Ха. Исследования в зоне наименьшей концентрации (англ. trough – впадина, корыто) целесообразны при выраженной почечной недостаточности, но клиническими рекомендациями не определены. Стабильные показатели анти-Ха-активности достигаются после 2–3 инъекций по достижении равновесной концентрации препарата.

Одновременное измерение активности антитромбина должно быть выполнено при известном наследственном дефиците или риске приобретенного дефицита (печеночная недостаточность, цирроз печени, коагулопатия потребления, длительное использование препаратов гепарина). Для эффективной терапии любым видом гепарина необходимо поддержание активности не менее 60%.

Кроме того, на фоне применения НМГ и НФГ необходимо выполнить клинический анализ крови на автоматическом гематологическом анализаторе с подсчетом количества тромбоцитов с 4-го дня терапии и до 2 нед ее проведения для своевременной диагностики гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Подсчет тромбоцитов ручным методом не рекомендован из-за низких аналитических характеристик.

Для профилактики ВТЭО у хирургических пациентов умеренного и высокого риска по шкале Каприни наряду с немедикаментозными профилактическими мерами (ранняя активизация, адекватная гидратация и др.) и механическими методами (эластичная компрессия, переменная пневматическая компрессия, электромышечная стимуляция, системы, обеспечивающие сгибательно-разгибательные движения в голеностопных суставах) ключевую роль играют антикоагулянты: НФГ, НМГ, фондапаринукс натрия.

Многоцентровое рандомизированное клиническое исследование [64] показало, что применение НМГ снижает не только риск фатальной ТЭЛА, но и послеоперационную смертность в сравнении с отсутствием профилактики. Два плацебо-контролируемых рандомизированных исследования, одно из которых проводилось у пациентов, перенесших большие онкологические абдоминальные операции [65], а другое – в экстренной абдоминальной хирургии [66], продемонстрировали эффект НМГ в отношении снижения частоты бессимптомного ТГВ.

Сравнительная эффективность и безопасность применения профилактических доз НФГ против НМГ оценена в 16 исследованиях [67–82] и девяти метаанализах [83–91]. В четырех метаанализах сообщалось об отсутствии различий в отношении общей смертности [84][86–88], в двух – о снижении частоты развития симптоматической ТЭЛА при использовании НМГ с 0,70% до 0,31% (ОР 0,43; 95% ДИ 0,33–0,54) [84, 87], а в одном – о снижении частоты симптоматических ВТЭО [87]. Таким образом, НМГ могут демонстрировать бо́льшую эффективность в сравнении с НФГ для снижения риска развития симптоматических ТГВ и ТЭЛА после больших операций. Кроме того, НФГ необходимо вводить 2–3 раза в день, в то время как НМГ можно применять в виде однократной ежедневной подкожной инъекции. НМГ имеют более низкий риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении по сравнению с НФГ [92][93]. Учитывая эти данные, НФГ не рекомендуется для рутинного использования, за исключением ситуаций, когда НМГ недоступен [94–96]. Взаимозаменяемость между этими препаратами имеет ограниченный характер [97].

В двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании с участием 2927 пациентов с высоким риском ВТЭО после больших полостных операций фондапаринукс в дозе 2,5 мг 1 раз в день был не менее эффективным, чем НМГ (далтепарин 5000 МЕ 1 раз в сутки), в отношении подтвержденного при флебографии бессимптомного ТГВ без увеличения риска кровотечений [98]. Частота ТГВ составила 6,1% в группе далтепарина и 4,6% в группе фондапаринукса (р=0,14). Также не было установлено разницы в частоте больших кровотечений (2,4% против 2,8%) при условии, что фондапаринукс начинал вводиться через 6 ч и более после операции. В подгруппе больных с ЗНО (1941 пациент) частота возникновения ТГВ в группе далтепарина составила 7,7%, а в группе фондапаринукса – 4,7% (ОР 0,74; 95% ДИ 0,40–0,93; р=0,02), что соответствует достоверным преимуществам последнего [98].

Антиагрегантные препараты, включая ацетилсалициловую кислоту в высоких дозах (500–3000 мг/сут), снижают частоту ТГВ на 30% и ТЭЛА на 50%. В метаанализе 22 рандомизированных контролируемых исследований с включением 1459 общехирургических пациентов, у которых ТГВ был диагностирован с помощью теста с радиоактивным фибриногеном, частота ТГВ в контрольной группе составила 27%, а в группе антитромботической терапии – 19% (ОР 0,71; 95% ДИ 0,62–0,82) [99]. В том же метаанализе данные о частоте развития ТЭЛА были основаны на результатах 26 рандомизированных контролируемых исследований, в которых приняли участие 3419 пациентов. Частота возникновения легочной эмболии снизилась с 1,7% в контрольной группе до 0,5% в группе антитромботической терапии (ОР 0,28; 95% ДИ 0,16–0,48) [99]. В связи с наличием более эффективных методов профилактики и потенциальных побочных эффектов ацетилсалициловой кислоты в Европе препарат больше не рассматривается как альтернативный метод профилактики.

Несмотря на то что в настоящее время сформулированы основные принципы профилактических мероприятий, накоплены фундаментальные знания причин и факторов риска развития ВТЭО и кровотечений у хирургических пациентов, остается много нерешенных и не до конца изученных вопросов в этом направлении. Сложности индивидуального или персонифицированного подхода заключаются в том, что не существует однозначных рекомендаций в плане дозирования НМГ с учетом массы тела или ИМТ пациента (ожирение/дефицит), поражения печени, почек и снижения скорости клубочковой фильтрации, времени начала антикоагулянтной профилактики и ее длительности в послеоперационном периоде [2]. Это так называемые хрупкие пациенты, у которых использование стандартных доз НМГ, рекомендованных официальными инструкциями к препаратам и отраженных в клинических рекомендациях, может приводить к возникновению осложнений тромботического и геморрагического характера. До трети больных, нуждающихся в антикоагулянтной терапии НМГ, требуют индивидуального подбора дозы. Особенности антикоагулянтной профилактики у таких пациентов обусловливают нюансы в отношении времени ее начала, длительности, характера препарата для достижения наибольших эффективности и безопасности.

Немаловажным является правильный выбор того или иного препарата из группы НМГ, применяемого для профилактики ВТЭО в хирургии. Следует учитывать, что имеющиеся НМГ отличаются технологией производства, определяющей структуру и состав полисахаридных цепей, имеют разные степень сульфатированности и величину отрицательного заряда, среднюю молекулярную массу и ее разброс, соотношение активности анти-Xa/анти-IIa и период полувыведения. Кроме того, в отношении всех НМГ установлены индивидуальные схемы применения и различные дозировки как для профилактики, так и для лечения ВТЭО [1][2][22][100]. Поэтому следует иметь в виду, что клиническая эффективность и безопасность разных классов НМГ и даже генерических препаратов (биоаналогов) могут отличаться.

Среди большого многообразия НМГ одним из препаратов выбора для профилактики ВТЭО у хирургических пациентов выступает российский лекарственный препарат Детромбин® (ЗАО «ФармФирма «Сотекс», Россия)3, представитель группы антикоагулянтов прямого действия АТХ В01АВ06 Надропарин кальция. В ходе исследования I фазы [101] проведено изучение сравнительной фармакокинетики/фармакодинамики, безопасности и переносимости препарата Детромбин® и оригинального препарата надропарина кальция. В нем подтверждена фармакодинамическая эквивалентность, а также эквивалентность по анти-Ха- и анти-IIа-факторной активности у здоровых добровольцев [101]. Отличительной особенностью препарата Детромбин® являются широкий спектр выпускаемых дозировок в шприцах для подкожного введения (2850 МЕ/0,3 мл, 3800 МЕ/0,4 мл, 4750 МЕ/0,5 мл, 5700 МЕ/0,6 мл, 6650 МЕ/0,7 мл, 7600 МЕ/0,8 мл, 8550 МЕ/0,9 мл, 9500 МЕ/1,0 мл) и удобство его применения в клинической практике при назначении с учетом массы тела больного.

По опубликованным данным зарубежных исследований, отступление от протокола применения, неправильный подбор дозировок НМГ сопровождаются высоким риском развития нежелательных явлений, включая большие кровотечения. Строгое соблюдение протокола назначения НМГ приводит к развитию геморрагических осложнений менее чем у 1% пациентов, тогда как отступление от рекомендованных дозировок НМГ (23%), их применение без учета массы тела пациента (9%) и сопутствующей патологии почек (8%) сопровождаются развитием геморрагических осложнений у 17% больных, а больших кровотечений – у 4%. Кроме того, у тех пациентов, которые строго придерживаются рекомендаций по лечению ВТЭО, риск рецидива ВТЭО снижается на 8%, госпитализации по любой причине – на 15%, а госпитализации, связанной с кровотечением, – на 26% [102–104].

В клинических рекомендациях предложен унифицированный подход к периоперационному назначению фиксированных профилактических доз НМГ в соответствии с официальными инструкциями к препаратам, которые продемонстрировали высокую эффективность и безопасность у большинства хирургических пациентов со стандартным риском ВТЭО и без большого числа коморбидностей. При этом не учитывается масса тела перед операцией, а в инструкциях к НМГ существуют противоречия и несоответствия [105][106].

В частности, при общехирургических вмешательствах рекомендованной дозой препарата надропарин кальция является 0,3 мл (2850 анти-Ха МЕ) 1 раз в сутки, тогда как его дозирование при ортопедических вмешательствах осуществляется из расчета 38 анти-Ха МЕ/кг массы тела. При этом доза 0,3 мл является единой для групп умеренного и высокого риска. Для больных с острыми тяжелыми заболеваниями (дыхательная недостаточность, респираторная инфекция, сердечная недостаточность) и высоким риском тромбообразования прописан режим дозирования в зависимости от массы тела: 0,4 мл при массе тела ≤70 кг и 0,6 мл при массе тела >70 кг. Предложенная граница массы тела вызывает сомнения с точки зрения эффективности подобранных доз у пациентов с массой тела 75 и 150 кг.

Также прослеживаются несоответствия и в отношении дозирования надропарина кальция при ортопедических вмешательствах в зависимости от предложенной градации по массе тела <50 кг, 50–69 кг, ≥70 кг в соответствующей таблице. Например, при расчете дозы препарата согласно инструкции у пациента c массой тела 70 кг анти-Ха-активность составляет 2660 МЕ, что соответствует дозе около 0,3 мл, тогда как в таблице рекомендована доза 0,4 мл, которая будет соответствовать массе тела пациента 100 кг. В дальнейшем через 3 дня рекомендовано увеличить дозу до 0,6 мл, но при расчетах эта доза будет соответствовать уже массе тела 150 кг. В то же время примерно у трети хирургических коморбидных пациентов необходим индивидуальный подход к дозированию и назначению НМГ на основании имеющихся дополнительных факторов риска: ожирение (ИМТ>30 кг/м²) или дефицит массы тела (<50 кг), хроническая болезнь почек и заболевания печени, гемодиализ, воспалительный процесс, возраст >75 лет и т.д.

Наличие ожирения (ИМТ>30,0 кг/м²) у хирургических пациентов является дополнительным фактором риска венозного тромбоза. Так, показано, что 12-недельная частота развития ВТЭО после хирургических вмешательств у женщин увеличивается в 1,46 раза (ОР 1,46; 95% ДИ 1,31–1,63) при наличии избыточной массы тела (ИМТ 25–29,9 кг/м²) и в 1,78 раза (ОР 1,78; 95% ДИ 1,57–2,01) при наличии ожирения (ИМТ>30 кг/м²) [107]. По другим данным, морбидное ожирение (ИМТ>40 кг/м²) увеличивает риск развития ТЭЛА в 1,7 раза у больных, подвергающихся экстренным хирургическим вмешательствам [108]. Согласно метаанализу 11 когортных исследований с участием около 4 млн пациентов ожирение ассоциируется с повышением риска ВТЭО в 1,62 раза (отношение угроз (ОУ) 1,62; 95% ДИ 1,29–2,04) и риска ТЭЛА в 2,24 раза (ОУ 2,24; 95% ДИ 1,93–2,60). При этом наблюдается достоверная линейная корреляция между величиной ИМТ и риском ВТЭО и ТЭЛА, который увеличивается уже при ИМТ>25 кг/м² [109].

Более высокий риск ВТЭО у пациентов с ожирением объясняется изменениями механизмов тромбообразования: повышенной активностью тромбоцитов (адипокинины, инсулинорезистентность, воспаление, стаз), прокоагулянтным состоянием (повышенный тканевой фактор, уровень фибриногена, факторы VII, VIII, увеличенная генерация тромбина), нарушением фибринолиза (избыточная продукция ингибитора активатора плазминогена (англ. plasminogen activator inhibitor 1, PAI-1), активируемого тромбин-активируемым ингибитором фибринолиза (англ. thrombin activatable fibrinolysis inhibitor, TAFI)) и активацией эндотелиальных клеток (тканевая гипоксия) [110][111].

В обзор M. Shelkrot et al. [112] было включено восемь проспективных и ретроспективных исследований с участием бариатрических пациентов с ожирением и высоким риском ВТЭО, получавших различные дозы эноксапарина – от 30 мг до 60 мг подкожно каждые 12 ч, от 40 мг каждые 24 ч до 0,5 мг/кг/сут. Средний ИМТ в исследованиях варьировался от 44,9 до 63,4 кг/м². Показано, что соответствующие уровни анти-Ха чаще достигались при введении эноксапарина в дозах, превышающих стандартные. Одно из исследований продемонстрировало, что эноксапарин в дозе 40 мг каждые 12 ч снижал частоту ВТЭО у пациентов, перенесших бариатрическую операцию, по сравнению со стандартными дозами. Общий риск кровотечения был одинаков между исследуемыми группами. Авторы пришли к выводу, что стандартные дозы эноксапарина для профилактики ВТЭО могут не обеспечивать оптимальной защиты больных с морбидным ожирением и высоким риском тромбоза. Поэтому таким пациентам может потребоваться увеличенное количество препарата [112].

Другой систематический обзор объединил результаты 11 исследований с участием 6266 пациентов с ожирением, которые получали НМГ с целью первичной профилактики ВТЭО. Показано, что введение повышенных доз антикоагулянтов ассоциируется со снижением риска развития венозного тромбоза на 53% (ОШ 0,47; 95% ДИ 0,27–0,82) при отсутствии разницы по геморрагическим осложнениям (ОШ 0,86; 95% ДИ 0,69–1,08) [113].

В проспективном исследовании E.P. Simone et al. [114] и рандомизированном исследовании A. Freeman et al. [115] оценивали анти-Ха-активность при использовании различных доз эноксапарина: 40 и 60 мг. В них были включены больные с ожирением и высоким риском ВТЭО: возраст >70 лет, сердечная недостаточность, острая дыхательная недостаточность, венозные тромбозы в анамнезе, рак, инсульт, сепсис или иммобильность (определяемая как ограничение подвижности в течение ≥3 дней). Клинические результаты оказались лучше у пациентов, получавших 60 мг эноксапарина, а концентрация анти-Ха после третьей инъекции была значительно выше в группе 60 мг по сравнению с 40 мг препарата.

В 2011 г. K.P. Ludwig et al. [116] провели ретроспективное исследование среди пациентов с ИМТ>35 кг/м² или массой тела >150 кг, находившихся в хирургической реанимации. Оценивали режим применения эноксапарина с учетом массы тела (0,5 мг/кг каждые 12 ч). Первичной конечной точкой был процент больных с достижением целевого уровня анти-Ха (от 0,2 до 0,5 МЕ/мл) через 4 ч после третьей или четвертой инъекции. Результаты показали, что 91% пациентов находились в терапевтическом диапазоне, а остальные 9% имели супратерапевтические значения. В исследовании также был выявлен только один ТГВ (4,3%) при отсутствии значимых кровотечений.

В 2012 г. А. Freeman et al. [115] изучили использование различных профилактических доз эноксапарина у 31 госпитализированного пациента с тяжелыми заболеваниями. Больные с ожирением получали либо фиксированную дозу 40 мг/сут, либо более низкую 0,4 мг/кг/сут, либо более высокую 0,5 мг/кг/сут. Первичной конечной точкой был процент достижения целевого уровня анти-Xa от 0,2 до 0,5 МЕ/мл. Этот показатель измерялся ежедневно через 4–6 ч после введения очередной дозы. Установлено, что более 80% пациентов в группе высокой дозы достигли целевых уровней анти-Xа по сравнению с достоверно более низкими значениями в остальных группах. При этом ни у кого не было зарегистрировано кровотечений или тромботических осложнений [115].

В другом исследовании при дозировании эноксапарина натрия на основе ИМТ целевые уровни анти-Ха были достигнуты у 85% пациентов с морбидным ожирением, перенесших бариатрическую операцию [117].

Эти данные позволяют рассматривать новую стратегию дозирования НМГ у больных с выраженным ожирением вне рамок бариатрической хирургии, но исследования ограничены небольшим размером выборки и измеряемыми фармакодинамическими показателями. Важно отметить, что представленный диапазон анти-Ха несколько отличался от исследований, проведенных в бариатрической популяции: 0,18–0,44 против 0,2–0,5 МЕ/мл. Результаты свидетельствуют о том, что более высокие дозы эноксапарина у пациентов с морбидным ожирением могут быть полезны при различных хирургических вмешательствах для повышения эффективности первичной профилактики ВТЭО.

По данным опубликованного в 2024 г. российского многоцентрового сравнительного исследования у пациентов с грыжами передней брюшной стенки и умеренным/высоким риском ВТЭО по шкале Каприни на фоне применения стандартной схемы оригинального препарата надропарина кальция (0,3–0,4 мл 1 раз в сутки) или индивидуального дозирования с учетом массы тела генерического препарата надропарина кальция (Детромбин®) из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг массы тела в сутки (что примерно соответствует 0,1 мл на 10 кг) для первичной профилактики установлено, что в послеоперационном периоде в основной группе, где на протяжении 7–12 дней использовалась профилактическая доза препарата Детромбин®, его анти-Ха-активность в плазме соответствовала рекомендованным референсным интервалам, тогда как активность оригинального препарата надропарина кальция в стандартной дозировке у пациентов с различной массой тела не достигала рекомендуемого терапевтического диапазона в течение 2 нед послеоперационного периода [49].

В рекомендациях Американской коллегии торакальных врачей (англ. American College of Chest Physicians, АССР) 2012 г. отмечена возможность индивидуального подбора дозы НМГ у отдельных пациентов с ожирением. При этом целевой диапазон показателя в плазме крови зависит от кратности введения препарата и составляет 0,6–1,0 МЕ/мл через 4 ч после инъекции при использовании лечебных доз (уровень доказательств очень низкий) [118].

Метаанализ семи исследований не выявил явных преимуществ от подбора лечебной дозы НМГ под контролем анти-Xa-активности при терапии уже состоявшегося ВТЭО [119]. На фоне введения подобранных по актуальной массе тела доз эноксапарина частота обнаружения показателя в целевом диапазоне достигала 45%, а при использовании далтепарина – 71%. Представленные данные не коррелировали с риском развития осложнений, что позволило авторам сделать вывод об отсутствии очевидной пользы подбора дозы НМГ по анти-Xa-активности у больных с ожирением. Между тем описанный подход предполагает точный расчет дозы на основании актуальной массы тела при отсутствии какой-либо непересекаемой верхней границы. Так, пациент с массой тела 170 кг должен получать подкожные инъекции 170 мг (1,7 мл) эноксапарина 2 раза в сутки. На практике подобная доза может вызывать естественные опасения медицинского персонала в отношении возможной ошибки назначения и риска геморрагических осложнений, а также упираться в отсутствие необходимого количества препарата. В данном контексте представляется важным подчеркнуть ранее упомянутый широкий спектр дозировок препарата Детромбин®, позволяющий проводить точное дозирование в соответствии с актуальной массой тела любого пациента.

Важным вопросом антикоагулянтной профилактики является ее длительность [120]. У общехирургических пациентов без ЗНО стандартным считается курс введения профилактических доз антикоагулянтов, ограниченный 7–10 днями послеоперационного периода. Однако ряд исследований демонстрирует, что повышенный риск развития ВТЭО может сохраняться в течение более длительного срока после выписки из стационара [18][121–127].

Так, показано, что опасность развития послеоперационной ТЭЛА у пациентов без онкологических заболеваний увеличена в течение как минимум 12 нед после операции с максимальным ее значением на протяжении первых 6 нед [123]. По данным регистра RIETE, у больных неортопедического профиля с симптоматическими ВТЭО интервал между операцией и выявлением венозного тромбоза составлял в среднем 16 дней (от 8 до 30 дней). При этом до 80% эпизодов произошли после 7 дней послеоперационного периода, а 27% случаев – после 30 дней. В 75% случаев ВТЭО возникли по завершении фармакологической профилактики [128]. Результаты метаанализа 22 исследований с участием порядка 2 млн пациентов свидетельствуют, что при 4-недельном периоде наблюдения 47,1% послеоперационных ВТЭО регистрируются в течение первой недели, 26,9% – в течение второй недели, 15,8% – в течение третьей недели и 10,1% – в течение четвертой недели после вмешательства [129]. Все вместе это подчеркивает необходимость продленной фармакопрофилактики на протяжении как минимум 28 дней после операции у отдельных пациентов неортопедического профиля без ЗНО, но с повышенным риском ВТЭО.

В рамках нескольких рандомизированных клинических исследований доказано, что продление фармакологической профилактики с 1 нед до 1 мес снижает частоту бессимптомного ТГВ на 50–70%, в т.ч. при ЗНО таза и брюшной полости [130–135].

В метаанализе семи РКИ с участием 1728 пациентов, подвергшихся операциям на органах брюшной полости и малого таза преимущественно по причине ЗНО, оценивалась эффективность и безопасность продленной фармакопрофилактики (>14 дней) с помощью НМГ [136]. Продемонстрировано достоверное снижение риска развития послеоперационных ВТЭО (ОШ 0,38; 95% ДИ 0,26–0,54), включая любой ТГВ (ОШ 0,39; 95% ДИ 0,27–0,55) и проксимальный ТГВ (ОШ 0,22; 95% ДИ 0,10–0,47), но не симптоматический ТГВ (ОШ 0,30; 95% ДИ 0,08–1,11). При этом не наблюдалось существенной разницы по риску кровотечений (ОШ 1,10; 95% ДИ 0,67–1,81) и по общей смертности (ОШ 1,15; 95% ДИ 0,72–1,84) [136].

Дополнительное подтверждение эффективности и безопасности длительного применения бемипарина получено у пациентов с ЗНО брюшной полости [137]. Продленная фармакопрофилактика ассоциировалась со снижением частоты развития проксимального ТГВ на 88% и уменьшением частоты регистрации комбинированной конечной точки (любой ТГВ, нефатальная ТЭЛА, смерть от любой причины) на 24%.

Увеличение продолжительности фармакологической профилактики (>7 дней) следует рассматривать при развитии дополнительных осложнений послеоперационного периода, в частности хирургической инфекции, которая повышает риск ВТЭО [138][139]. У больных с ожирением, перенесших бариатрическую операцию, после выписки из стационара необходимо оценивать риск развития ВТЭО и рассматривать возможность продления фармакологической профилактики [140].

Еще одним доказательством целесообразности проведения продленной тромбопрофилактики после операции могут являться результаты российского многоцентрового сравнительного исследования у пациентов с грыжами передней брюшной стенки и умеренным/высоким риском ВТЭО, в котором установлено, что, независимо от выбора препарата (оригинальный препарат надропарина кальция или Детромбин®), в раннем послеоперационном периоде на 3–5-е и 10–14-е сутки наблюдалась тенденция к нарастанию маркеров тромбинемии (D-димера), воспаления и повреждения эндотелия по сравнению с исходными значениями [49].

Актуальность рассмотренных в рамках Совета экспертов вопросов и плодотворность характера обсуждения не вызывают сомнений. После подведения итогов представляется возможным сделать заключения и сформулировать предложения по внесению дополнений в национальные клинические рекомендации (НКР) «Профилактика, диагностика и лечение тромбоза глубоких вен. Рекомендации российских экспертов», которые изложены ниже.

1. Исходное прогнозирование послеоперационных ВТЭО является основой их успешной профилактики. Точная оценка риска необходима для обеспечения надлежащей тромбопрофилактики и снижения заболеваемости и смертности, ассоциированных с ВТЭО. Оптимальной и валидированной моделью индивидуального прогнозирования ВТЭО у хирургических пациентов служит шкала Каприни. Она учитывает предрасполагающие (связанные с пациентом) и провоцирующие (характеризующие оперативное вмешательство или основное заболевание) факторы риска, а также их общее число и взаимное влияние.

Предложение по внесению дополнений в раздел 2.8.1.2 «Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у госпитализированных хирургических пациентов: шкала Каприни (Caprini)»:

Стратификацию хирургических пациентов по риску развития ВТЭО по шкале Каприни в зависимости от исходной суммы баллов рекомендуется осуществлять следующим образом: низкий риск (0–2 балла), умеренный риск (3–4 балла), высокий риск (5–8 баллов), очень высокий риск (9–10 баллов), чрезвычайно высокий риск (≥11 баллов). (УУР А; УДД 2)4 [29].

2. Оптимальная стратегия фармакологической профилактики у хирургических пациентов должна выглядеть следующим образом: оценка хирургического вмешательства; определение показаний с учетом факторов риска и баллов по шкале Каприни (наличия противопоказаний для назначения антикоагулянтов); определение сроков начала введения антикоагулянтов, выбор препарата, расчет суточной дозы и кратности инъекций, определение длительности фармакологической профилактики. Выбор конкретного НМГ должен опираться на действующие актуальные НКР, доказательные исследования и инструкцию к лекарственному препарату.

В настоящее время препаратами выбора для первичной профилактики ВТЭО у хирургических пациентов при отсутствии противопоказаний являются НМГ. Доказано, что применение НМГ снижает не только частоту развития симптоматических ВТЭО после операции, но и послеоперационную летальность и частоту фатальной ТЭЛА по сравнению с отсутствием профилактики. НМГ отличаются низким риском развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении. При назначении НМГ следует учитывать, что каждый индивидуальный препарат по международному непатентованному наименованию имеет уникальный спектр антитромботического действия, профиль клинической эффективности и безопасности, связанный с особенностями производства, биохимическими и фармакокинетическими параметрами, способом применения в клинической практике, поэтому взаимозаменяемость между этими препаратами ограничена.

Альтернативой фармакологической профилактике, особенно у хирургических пациентов с высоким риском кровотечения или с активным кровотечением, является использование механических средств, преимущественно переменной пневматической компрессии или электромышечной стимуляции в сочетании с эластичной компрессией, до момента появления возможности введения антикоагулянтов.

Введение НМГ в зависимости от международного непатентованного наименования в дозе для группы умеренного риска начинается за 2–4 ч до операции или через 6–12 ч после нее, а в дозе для группы высокого риска – за 2–12 ч до операции или через 4–12 ч после нее.

В официальных инструкциях к препаратам и клинических рекомендациях отражен унифицированный подход к периоперационному назначению фиксированных профилактических доз НМГ, которые продемонстрировали высокую эффективность и безопасность у большинства хирургических пациентов со стандартным риском ВТЭО и без большого числа коморбидностей. При этом в инструкциях к отдельным НМГ имеются противоречия по выбору оптимальной дозы препарата в соответствии с массой тела, а также не учитывается факт наличия ожирения. Ожирение (ИМТ≥30 кг/м²), в свою очередь, является дополнительным фактором риска ВТЭО, увеличивая вероятность развития осложнений в 1,6–1,8 раза. Таким образом, у отдельных хирургических пациентов с повышенным риском ВТЭО и ожирением целесообразно осуществлять индивидуальный подбор профилактической дозы НМГ на основании актуальной массы тела. В частности, при использовании надропарина кальция следует определять суточную дозу из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг массы тела, что соответствует примерно 0,1 мл на 10 кг массы тела.

Предложение по внесению дополнений в раздел 5.2.6 «Профилактика ВТЭО у больных хирургического профиля»:

Для фармакологической профилактики у пациентов хирургического профиля с очень высоким (9–10 баллов) и чрезвычайно высоким (≥11 баллов) риском ВТЭО по шкале Каприни рекомендуется рассмотреть возможность дозирования НМГ с учетом фактической массы тела. (УУР С; УДД 2) [49][113].

Комментарий: для профилактики ВТЭО у хирургических пациентов целесообразно рассмотреть возможность дозирования надропарина кальция из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг или 0,1 мл на 10 кг массы тела с учетом фактической массы тела пациента [49][113].

3. Стандартные профилактические дозы НМГ в рамках первичной профилактики ВТЭО у хирургических пациентов могут не обеспечивать достижение целевого диапазона анти-Ха-активности, что влечет за собой повышение риска ВТЭО. Эффективным методом контроля антикоагулянтного действия НМГ является оценка анти-Ха-активности в плазме крови. Контроль анти-Xa-активности с последующей коррекцией дозы НМГ позволяет увеличить число пациентов, находящихся в целевом диапазоне после абдоминальных, пластических и реконструктивных вмешательств, в экстренной хирургии и при лечении ожогов. При наличии технической возможности рекомендуется рассмотреть вариант применения лабораторного контроля для измерения анти-Ха-активности на фоне введения НФГ и НМГ для оценки индивидуального ответа у пациентов с высоким, очень высоким и чрезвычайно высоким риском ВТЭО, в т.ч. у коморбидных пациентов. Целесообразно широкое внедрение методики в клиническую практику хирургических стационаров.

Предложение по внесению дополнений в раздел 5.2.6 «Профилактика ВТЭО у больных хирургического профиля»:

У хирургических пациентов с дефицитом массы тела (<50 кг), при выраженном ожирении (>120 кг), беременности, тяжелых нарушениях функции почек (клиренс креатинина от 15 до 30 мл/мин) и печени, с очень высоким и чрезвычайно высоким риском ВТЭО (≥9 баллов по шкале Каприни), в критическом состоянии при назначении профилактических доз НМГ рекомендуется рассмотреть возможность определения анти-Ха-активности в плазме крови через 3–5 ч после первой инъекции для оценки достижения рекомендуемого целевого диапазона лаборатории с последующим контролем на 3–4-е сутки и возможной коррекцией дозы препарата для достижения целевого диапазона через 2–3 введенные дозы. (УУР С; УДД 2) [58][119].

Комментарий: предпочтительным является определение анти-Ха-активности хромогенным методом с использованием соответствующих тест-систем для НМГ, референтные значения целевого диапазона и интерпретация результатов определена в рекомендациях по лабораторной диагностике. Целевые значения анти-Ха-активности определяются производителем и представлены в инструкциях к препаратам. При недостижении целевого диапазона рекомендуется увеличение суточной дозы НМГ на 50–100% или до 50% лечебной дозы с возможным переходом на двукратный режим введения препарата и одновременное определение активности антитромбина в плазме крови. При использовании препарата надропарин кальция возможен переход на режим дозирования из расчета 86 анти-Ха МЕ/кг или 0,1 мл на 10 кг массы тела 1 раз в сутки с учетом фактической массы тела пациента [49].

4. При проведении антикоагулянтной профилактики у хирургических пациентов важным аспектом является ее продолжительность. Доказано, что риск развития ВТЭО остается повышенным после выписки из стационара на протяжении как минимум 4–12 нед у больных неортопедического профиля при отсутствии злокачественных новообразований. Продление срока фармакологической профилактики до 1 мес снижает частоту возникновения ТГВ на 50–70%, в т.ч. после хирургического лечения опухолей таза и брюшной полости. В послеоперационном периоде целесообразно рассматривать увеличение продолжительности фармакологической профилактики более 7 дней у пациентов с развившимися послеоперационными, в частности инфекционными, осложнениями. Продленная тромбопрофилактика в течение 4–6 нед и более с использованием НМГ снижает риск ВТЭО по сравнению с тромбопрофилактикой только в период госпитализации, без увеличения опасности кровотечений, осложнений или смерти после операций на органах брюшной полости и малого таза. У пациентов с ожирением, перенесших любую хирургическую или бариатрическую операцию, после выписки необходимо оценивать риск развития ВТЭО и рассматривать возможность продленного применения антикоагулянтов.

Таким образом, при хирургических операциях, в т.ч. по поводу злокачественных опухолей брюшной полости и малого таза, увеличение продолжительности фармакологической профилактики антикоагулянтами до 4 нед и более снижает частоту ВТЭО и является безопасным. Сохранение избыточного риска венозного тромбоза на амбулаторном этапе послеоперационного периода определяет необходимость проведения новых рандомизированных клинических исследований для оценки эффективности и безопасности продления фармакологической профилактики, определения оптимальной ее длительности с учетом как тромботического риска, так и опасности кровотечений, а также их влияния на смертность.

Предложение по внесению дополнений в раздел 5.2.6 «Профилактика ВТЭО у больных хирургического профиля»:

Для снижения частоты развития послеоперационных ВТЭО у хирургических пациентов с высоким (5–8 баллов), очень высоким (9–10 баллов) и чрезвычайно высоким (≥11 баллов) риском ВТЭО по шкале Каприни рекомендуется рассмотреть возможность проведения продленной фармакологической профилактики с помощью НМГ в течение 2–6 нед после операции, включая амбулаторный этап лечения и реабилитации. (УУР С; УДД 1) [136][141].

Требуется проведение российских доказательных клинических исследований по вопросам эффективности и безопасности различных мер профилактики ВТЭО, а также лабораторного контроля у пациентов разного профиля после хирургических операций на амбулаторном этапе после выписки из стационара.

1. NICE (англ. National Institute for Health and Care Excellence) – Национальный институт здравоохранения и усовершенствования медицинского обслуживания (Великобритания). 2. Приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 18 мая 2021 г. № 464н «Об утверждении Правил проведения лабораторных исследований». 3. Государственный реестр лекарственных средств, ЛП-№(000337)-(РГ-RU). Дата регистрации в РФ 27.08.2021. 4. УУР – уровень убедительности рекомендаций; УДД – уровень достоверности доказательств.