По данным литературы, влияние различных факторов на результаты признается как в медицине [1], так и в клинических исследованиях. Многие авторы указывают, что набор пациентов в клинические исследования определяется многочисленными факторами: финансовыми, регуляторными, социоэкономическими и др. [2–6], вплоть до наличия или отсутствия гражданства [7]. Для обозначения факторов используется также термин «барьеры» [8].

R.L. Frye [9] отмечает влияние факторов на понимание термина «успешный набор пациентов». Фактор численности населения должен приводить к большему набору пациентов при его больших значениях [10], однако E.Н. Westling et al. [11] указывают на необходимость учета правильной репрезентативной выборки для выбранной локации.

Сложность изучения факторов отмечена S.P. Chin Feman еt al. [12] из-за их большого разнообразия и крайней вариативности. Таким образом, исследование влияния факторов на набор пациентов и поиск критериев для оценки их воздействия остаются актуальными.

Цель – исследовать изменение параметров и показателей набора пациентов в клинические исследования в зависимости от влияния внешних факторов.

Результаты набора пациентов и связанные с ним данные получены из клинических центров (КЦ) России, Украины и Белоруссии (РУБ), участвовавших в четырех международных мультицентровых клинических исследованиях (ММКИ) [13]:

– рака головы и шеи III фазы (EudraCT 2010-019952-35);

– рака легких (EudraCT 2011-001084-42);

– колоректального рака (EudraCT 2006-004214-41);

– идиопатической пурпуры (EudraCT 2009-014842-28).

Все ММКИ завершены успешно по набору пациентов, и это явилось критерием для отбора данных в настоящее исследование.

Всего набрано 622 пациента из 70 КЦ, расположенных в 59 городах региона РУБ. Общее количество вовлеченных пациентов по всему миру – 1919.

Все исследования проведены в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (Форталеза, Бразилия, 2013 г.), правилами надлежащей клинической практики (англ. good clinical practice, GCP), требованиями локальных законодательств и одобрены этическими комитетами на национальном и локальном уровнях.

Изучаемые в ходе настоящей работы данные вышеперечисленных исследований (время первого скрининга, время окончания периода набора пациентов и т.д.) не входили в статистические группы анализа эффективности и безопасности (intention-to-treat (ITT) пул) и использовались в обезличенном виде.

По фактической скорости набранных пациентов проведено типирование и выделено четыре группы (типа) КЦ:

– «молчащие» – со скоростью набора 0 рандомизированных пациентов в месяц (скрининг возможен);

– низкорекрутинговые – скорость набора от 0,01 до 0,19 пациентов в месяц, т.е. 1 пациент за 5 мес;

– среднерекрутинговые – скорость набора от 0,20 до 0,89 пациентов в месяц, т.е. 1 пациент за 5–1,4 мес;

– высокорекрутинговые – скорость набора от 0,90 до 3 пациентов в месяц, т.е. 1 пациент за 1,1–0,3 мес.

В исследовании рассмотрено два внешних фактора по отношению к КЦ [14]:

– численность населения;

– плотность проживания на определенной площади.

Выделены следующие 13 параметров [15]:

– тип КЦ по набору пациентов;

– время первичного ответа КЦ (время ответа КЦ на отосланный по электронной почте адрес главного исследователя);

– финальный период набора пациентов (период времени от активации КЦ до последнего набранного пациента);

– финальная скорость набора пациентов;

– финальное количество набранных пациентов;

– предполагаемый набор пациентов (план набора, спрогнозированный главным исследователем на этапе поиска КЦ для проведения клинического исследования);

– предполагаемая скорость необходимого по протоколу набора;

– выполнение предполагаемого набора пациентов;

– опыт исследователя;

– время первого скрининга (от активации КЦ до первого скрининга);

– количество КЦ в городе;

– площадь области локализации КЦ;

– плотность населения области локализации КЦ.

Деривативы набора пациентов – соотношения параметров (6 показателей) [14]:

– отношение предполагаемого и таргетного набора пациентов;

– отношение времени первичного ответа и предполагаемого набора пациентов;

– обратное отношение времени первичного ответа;

– обратное отношение предполагаемого набора пациентов;

– отношение обратных отношений времени первичного ответа и предполагаемого набора пациентов;

– отношение времени первого скрининга и времени первичного ответа.

Накопление данных и статистическая обработка проводились в программе Excel 2016 (Microsoft, США) домашней версии с помощью встроенного пакета анализа данных. Формулы расчета критерия Стьюдента вводились самостоятельно для ошибки 5% и меньше. При обработке данных использованы методы описательной статистики. Рассчитаны минимальные и максимальные значения, стандартные отклонения, средние значения, медианы, моды, коэффициенты вариации, доверительные интервалы для параметров и показателей до и после завершения набора пациентов. Различия между значениями считали достоверными при р≤0,05.

По численности проживающего населения выделены три группы (рис. 1). Анализ показывает, что в локализации КЦ с населением более 1 млн чел. количество высокорекрутинговых центров в два раза выше, что, скорее всего, связано с развитой инфраструктурой.

Изменения параметров и показателей под влиянием численности проживающего населения представлены в таблице 1. Анализ продемонстрировал статистически достоверные изменения значений 9 параметров и показателей из 19 проанализированных (47%). Изменились:

– тип КЦ по набору пациентов (значение выше в регионе нахождения КЦ с численностью населения 1–2 млн чел.);

– время первичного ответа КЦ;

– финальная скорость набора пациентов (значение выше в регионе нахождения КЦ с численностью населения 1–2 млн чел.);

– финальное количество набранных пациентов (значение выше в регионе нахождения КЦ с численностью населения 1–2 млн чел.);

– предполагаемая скорость необходимого по протоколу набора;

– площадь области локализации КЦ (самая низкая в регионах с населением менее 1 млн чел.);

– плотность населения области локализации КЦ;

– отношение времени первичного ответа и предполагаемого набора пациентов;

– обратное отношение предполагаемого набора пациентов.

Для анализа изменения параметров под влиянием площади и плотности проживания населения в области локализации КЦ мы типировали их на три группы (рис. 2). При плотности населения до 4 тыс. чел. количество средне- и высокорекрутинговых центров высокое, при плотности населения более 4 тыс. чел. количество «молчащих» КЦ меньше по сравнению с количеством средне- и высокорекрутинговых.

Изменения параметров под влиянием площади и плотности проживания населения в области локализации КЦ представлены в таблице 2. Изменились 4 параметра из 19 (21%):

– тип КЦ по набору пациентов;

– финальное количество набранных пациентов (значение выше в группе с высокой плотностью населения);

– отношение предполагаемого и таргетного набора пациентов (значение выше в группе с высокой плотностью населения);

– отношение времени первого скрининга и времени первичного ответа (значение выше в группе с высокой плотностью населения).

Кумулятивные значения количества параметров и показателей, подверженных изменениям под влиянием внешних факторов, показано на рисунке 3.

Параметры, подверженные изменению под влиянием всех трех внешних факторов, представлены на рисунке 4.

По данным литературы, в городах с развитой инфраструктурой набор пациентов выше [16]. По результатам, полученным в нашем исследовании, при локализации КЦ с населением более 1 млн чел. количество высокорекрутинговых КЦ в два раза выше, что, скорее всего, связано именно с развитой инфраструктурой и подтверждает данные других авторов.

N.S. Hill et al. [17] указывают, что связь между скоростью набора пациентов и численностью населения неявна или отсутствует. По нашим данным, распределение выделенных типов КЦ имеет свои особенности. Типичное распределение с большим количеством «молчащих» и низкорекрутинговых КЦ и малым количеством высокорекрутинговых КЦ характерно для регионов со средней плотностью населения, в то время как равномерное распределение КЦ наблюдается при высокой плотности населения. Согласно A.B. Haidich [18] это более предпочтительно для клинического исследования. В локализациях с низкой плотностью населения не было КЦ с высокой скоростью набора.

Наши результаты совпадают с выводами R.M. van den Bor et al. [10], полученными при анализе перспективы ожидания большего набора пациентов при высокой численности населения. По данным литературы [18], первый скрининг происходит в пределах 5 мес. Наше исследование показало, что первый скрининг наиболее быстрый (в 1-й месяц после активации КЦ) при средней численности населения, в то время как при низкой плотности населения время первичного ответа также оставалось в пределах 1 мес. Выявлено, что при коротком времени первичного ответа время первого скрининга было наибольшим, а при наибольшем времени первичного ответа – наименьшим, что требует дальнейшего исследования. Однако, по нашим данным, значения предполагаемого набора пациентов были выше, чем финального набора.

Автор выражает благодарность рецензентам статьи.

Выраженное изменение параметров и показателей набора пациентов в клинические исследования под влиянием численности и плотности проживания населения отмечается и при низкой, и при высокой численности населения и требует дальнейшего изучения. Значение доли параметров и показателей, имевших статистические различия между собой в группе влияния фактора численности населения, более чем в два раза превышало величину доли аналогичных параметров и показателей в группе влияния площади и плотности проживания населения – 47% и 21% соответственно, что может говорить о более сильном воздействии первого фактора. Наши данные позволят в дальнейшем планировать клинические исследования с учетом изученных факторов, влияющих на набор пациентов.