Внедрение новых методов лечения в реальную клиническую практику существенно улучшило показатели выживаемости пациентов с множественной миеломой (ММ). По данным популяционного исследования, проводившегося с 1970 г., к 2015 г. летальность в первые 3 мес после постановки диагноза ММ сократилась с 19% до 4,3% (p<0,001), летальность в течение 1 года – с 36% до 12,6% (p<0,001), а 5-летняя относительная выживаемость увеличилась с 27% до 56% [1].

Несмотря на достигнутые успехи, ММ по-прежнему остается неизлечимым заболеванием. В 2020 г. на ее долю приходилось 14% от всех случаев опухолей системы крови, зарегистрированных в мире [2]. Исследователи отмечают тенденцию к росту эпидемиологического бремени ММ. Стандартизованный по возрасту показатель первичной заболеваемости ММ с 1990 г. увеличился с 1,72 до 1,92 на 100 тыс. населения к 2019 г. Число смертельных исходов по причине ММ выросло в 1,19 раза за этот же период [2][3]. В Российской Федерации (РФ) в среднем ежегодно регистрируется до 4 тыс. новых случаев ММ, летальность в течение 1-го года с момента постановки диагноза составляет 20,7%, 5-летняя общая выживаемость (ОВ), по данным эпидемиологических исследований, достигает лишь 49% [4][5].

Изменение терапевтического ландшафта привело к значительному прогрессу в лечении ММ. При этом совершенствование ведения пациентов с ММ осуществляется не только за счет внедрения в практику новых лекарственных препаратов (ЛП), но и за счет расширения показаний к применению для уже обращающихся на рынке ЛП. Достижение длительных ремиссий на ранних этапах лечения обеспечивает наилучшие результаты по выживаемости в долгосрочной перспективе. В качестве одного из потенциальных направлений развития терапевтической стратегии эксперты рассматривают применение наиболее эффективных комбинаций в ранних линиях терапии ММ [6]. Для оптимизации результатов лечения в клиническую практику внедряется использование прогностических биомаркеров для оценки показателей выживаемости без прогрессирования (ВБП) и ОВ у конкретного пациента с ММ. Выявление хромосомных нарушений позволяет стратифицировать популяцию пациентов с ММ по группам риска и выделить больных с наименьшей прогностической выживаемостью с целью назначения наиболее эффективных схем лечения [7].

В РФ лекарственное обеспечение (ЛО) пациентов с ММ осуществляется в основном за счет средств федерального бюджета (программа обеспечения ЛП пациентов с высокозатратными нозологиями (ВЗН)) по перечню дорогостоящих лекарственных препаратов (перечень 14 ВЗН). Первым из моноклональных антител в перечень 14 ВЗН был включен препарат даратумумаб. В соответствии с критериями назначения в рамках программы ВЗН даратумумаб используется пока только в монотерапии для лечения рецидивирующей и (или) рефрактерной ММ. В то же время по результатам клинических исследований была показана его высокая эффективность и безопасность в составе триплетов в 1-й и 2-й линиях терапии ММ [8] и расширены показания к применению. В руководстве американской Национальной всеобщей онкологической сети (англ. National Comprehensive Cancer Network, NCCN) рекомендовано использование даратумумаба в комбинации с ингибиторами протеасом или леналидомидом в ранних линиях терапии [9]. В проекте российских клинических рекомендаций (КР) по диагностике и лечению ММ 2023 г. эксперты также рекомендуют применять даратумумаб в добавление к программе лечения бортезомибом или леналидомидом в 1-й и 2-й линиях терапии [10].

Цель – оценка клинико-экономических последствий добавления даратумумаба к программе лечения «леналидомид + дексаметазон» в ранних линиях терапии пациентов с ММ, не являющихся кандидатами на проведение высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с последующей аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК).

Для достижения цели исследования были решены следующие задачи:

– при разработке дизайна исследования рассмотрены подходы к проведению оценки экономических последствий применения таргетной терапии для лечения злокачественных новообразований (ЗНО) в долгосрочной перспективе;

– изучены эпидемиологические характеристики ММ в РФ и тактика оказания медицинской помощи пациентам с ММ для определения характеристик и численности целевой популяции, выбора альтернативных схем лечения для моделирования исходов заболевания в долгосрочной перспективе;

– проведен систематический поиск результатов рандомизированных клинических исследований (РКИ) для определения вводных данных и выполнена их дальнейшая компьютерная обработка (оцифровка и аппроксимация) для моделирования исходов в долгосрочной перспективе;

– разработана математическая модель для проведения клинико-экономического исследования (КЭИ) и анализа влияния на бюджет (АВБ) применения даратумумаба в комбинации с леналидомидом в ранних линиях терапии.

Разработка дизайна исследования основывалась на гипотезе о том, что расширение показаний к добавлению даратумумаба к программе лечения леналидомидом в 1-й и 2-й линиях терапии у пациентов с ММ экономически целесообразно по сравнению с альтернативными вариантами лечения.

Нормативную базу исследования составило законодательство РФ, регулирующее оказание медицинской помощи [10–12], нормы технического регулирования оценки медицинских технологий и проведения КЭИ и АВБ, закрепленные в документах национальной системы стандартизации1.

Для клинико-экономического обоснования внедрения новых подходов к лечению пациентов с ММ широко применяются различные методы исследований: ретроспективные когортные исследования [13], моделирование эффективности терапии ММ с использованием машинного обучения [14], методы клинико-экономической оценки [15], математическое моделирование [16–19]. В особенности актуально проведение оценки экономических последствий применения различных режимов терапии у пациентов, относящихся к группам высокого риска [20].

Накопление данных об эффективности инновационных ЛП и возможность синтеза данных об их клинический эффективности в долгосрочной перспективе позволяют выполнять оценку экономических последствий с учетом эффективности терапии практически за весь период дожития пациентов. Для имитационного моделирования в долгосрочной перспективе и сравнения эффективности различных схем терапии широко используется валидный и эффективный метод восстановления индивидуальных данных пациентов с последующим математическим моделированием исходов в долгосрочной перспективе [21]. В связи с этим для проведения анализа экономических последствий применения даратумумаба не только в режиме монотерапии в 3-й линии лечения ММ, но и в сочетании с леналидомидом в ранних линиях терапии был использован метод математического моделирования.

Оказание медицинской помощи, включая ЛО, в РФ регламентируется положениями Федерального закона «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ (ст. 37, гл. 5): медицинская помощь осуществляется «в соответствии с порядками оказания медицинской помощи, на основе клинических рекомендаций и на основе стандартов медицинской помощи, утверждаемых уполномоченным органом исполнительной власти» [10]. Выбор препаратов для формирования схем лечения осуществляли поэтапно:

– вначале были изучены современные подходы к диагностике и лечению ММ;

– далее были проанализированы сведения из инструкции помедицинскому применению (ИМП), размещенной в Государственном реестре лекарственных средств;

– затем был проведен анализ действующего перечня дорогостоящих ЛП и предложений по включению ЛП в перечень 14 ВЗН на 2023 г.

В качестве источников информации использовали действующие ИМП для ЛП, применяющихся для лечения ММ, КР по диагностике и лечению МM, обзорные статьи по подходам к диагностике и лечению пациентов с ММ, действующие перечни ЛП для медицинского применения, решения комиссии Министерства здравоохранения РФ по формированию перечней лекарственных препаратов для медицинского применения и минимального ассортимента лекарственных препаратов, необходимых для оказания медицинской помощи (далее – Комиссия). Для проведения таргетной терапии в перечень 14 ВЗН на данный момент включено 4 ЛП – леналидомид, даратумумаб, иксазомиб, помалидомид. Препарат карфилзомиб был рекомендован к включению в перечень на 2023 г.

Препараты элотузумаб и изатуксимаб на сегодняшний день не входят в перечень 14 ВЗН, поэтому далее не рассматривались в качестве альтернативных ЛП в составе комбинированной терапии пациентов целевой популяции [22]. Препарат карфилзомиб был рекомендован Комиссией для включения в перечень 14 ВЗН на 2023 г. [23]. Однако Правительство РФ не утвердило пересмотр данного перечня. Несмотря на то что перечень 14 ВЗН не пересматривался Правительством РФ, карфилзомиб также включен в настоящее исследование как кандидатный препарат для ЛО пациентов с ММ за счет средств федерального бюджета. Это целесообразно с точки зрения оценки влияния на бюджет и определения его клинико-экономической эффективности в случае закупок карфилзомиба после внесения изменений в перечень 14 ВЗН. Таким образом, для формирования альтернативных программ лечения ММ и моделирования исходов были выбраны следующие сценарии лечения.

Сценарий 1 «Применение даратумумаба только в режиме монотерапии»: в 1-й линии терапии применяется комбинация «леналидомид + дексаметазон», во 2-й линии – триплеты «карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон» или «иксазомиб + леналидомид + дексаметазон», в 3-й линии – «помалидомид + дексаметазон» или даратумумаб в монотерапии.

Сценарий 2 «Добавление даратумумаба к 1-й и 2-й линиям терапии в программах лечения леналидомидом»:

– в 1-й линии применяется комбинация «леналидомид + дексаметазон», во 2-й линии – триплеты «карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон», или «иксазомиб + леналидомид + дексаметазон», или «даратумумаб + леналидомид + дексметазон», в 3-й линии – «помалидомид + дексаметазон» или даратумумаб в монотерапии;

– в 1-й линии используется комбинация «даратумумаб + леналидомид + дексаметазон», во 2-й линии – триплеты «карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон» или «иксазомиб + леналидомид + дексаметазон», в 3-й линии – «помалидомид + дексаметазон».

Для проведения КЭИ и АВБ была разработана модель разделенной выживаемости (англ. partitioned survival model) [24, 25], в которой на основании восстановленных при помощи бесплатной утилиты Engauge Digitizer [26] индивидуальных данных пациентов (англ. individual patient data, IPD) по показателям ВБП и ОВ смоделированы исходы заболевания для каждой программы лечения, включенной в анализ, в зависимости от выбора стартовой терапии в 1-й линии и в случае прогрессирования заболевания во 2-й и 3-й линиях.

Продолжительность жизни пациентов с ММ и ответ на терапию зависят от ряда прогностических факторов [27], влияющих на выбор схемы лечения в зависимости от группы риска, определенной в момент постановки диагноза. Гетерогенность заболевания обусловливает вариабельность показателей ОВ в широких пределах: от нескольких месяцев до 20 лет [28]. Средние показатели ОВ при ММ составляют 7–10 лет [29]. Выбранный временной горизонт моделирования составил 10 лет (период дожития пациентов с ММ) с шагом в 1 мес для возможности выбора оценки клинико-экономических последствий за любой временной период в течение 10 лет. Длительность 1 мес была принята за 30,44 сут в соответствии с Федеральным законом от 3 июня 2011 г. № 107-ФЗ «Об исчислении времени». В качестве целевой популяции в модели рассматривались пациенты с диагнозом ММ, установленным впервые в жизни, из группы высокого риска, не являющиеся кандидатами на ВДХТ с аутоТГСК.

Таким образом, концепция модели заключалась в оценке экономических последствий добавления даратумумаба к 1-й и 2-й линиям терапии в программах лечения леналидомидом по сравнению с использованием препарата только в режиме монотерапии с учетом программ лечения с 1-й по 3-ю линии терапии, включенных в исследование.

В модели было выделено три взаимоисключающих состояния, отражающих статус здоровья пациента в каждый момент времени на протяжении временного горизонта исследования [18]. Предполагалось, что пациент находится в одном из следующих взаимоисключающих состояний:

– стабильное состояние (без прогрессии);

– прогрессия заболевания;

– смерть (абсорбирующее состояние).

Состояния пациента, включенные в модель разделенной выживаемости, представлены на рисунке 1.

В первом цикле модели пациент находится в «стабильном состоянии» – без прогрессии, назначается схема 1-й линии терапии в соответствии со Сценарием 1 или Сценарием 2. По истечении первого цикла моделирования пациент либо остается в «стабильном состоянии» на 1-й линии терапии, либо переходит в состояние «прогрессии заболевания», что означает назначение схемы лечения из 2-й линии терапии в соответствии с выбранным сценарием. По истечении первого цикла моделирования пациент также может перейти в терминальное состояние («смерть»). С прогрессией заболевания в предыдущем цикле в дальнейшем он может оставаться в этом состоянии до переключения со 2-й на 3-ю линию терапии или перехода в абсорбирующее состояние. В случае смерти пациента лекарственная терапия с использованием вариантов сравнения прекращается.

Показатели ВБП и ОВ для соответствующих программ лечения, выбранных на этапе разработки дизайна модели, были извлечены из РКИ, найденных по результатам систематического поиска и обзора. Процедуру систематического поиска для оценки сравнительной клинической эффективности медицинских технологий проводили в соответствии с Кокрейновскими рекомендациями [30] и рекомендациями Европейской сети оценки технологий здравоохранения (англ. European Network for Health Technology Assessment, EUnetHTA) [31]. В качестве источников информации при проведении систематического поиска использованы следующие базы данных:

– библиографическая база данных PubMed/MEDLINE2;

– международный реестр клинических исследований Национальных институтов здоровья США (англ. National Institutes of Health, NIH)3;

– Кокрейновская библиотека4.

При проведении поиска в базе данных PubMed/MEDLINE применяли следующие ключевые слова и логические операторы: multiple myeloma, AND, therapy. В международном реестре NIH осуществляли расширенный поиск с использованием следующих фильтров: сondition or disease – multiple myeloma; status – completed; phase – phase 3; age group – adult. Для Кокрейновской библиотеки использовали следующую стратегию поиска: MeSH descriptor: [Multiple Myeloma] explode all trees and with qualifier(s): [therapy – TH].

В качестве фильтров при проведении систематического поиска учитывали ограничения по языку научных публикаций (английский язык). Временной горизонт поиска не ограничивали: первоначальный поиск результатов исследований был проведен в ходе разработки дизайна и концепции модели, дополнительный – на этапе валидации модели с целью проверки на наличие новых данных. При отборе исследований для извлечения кривых выживаемости учитывались следующие критерии: дизайн РКИ, наличие графиков кривых выживаемости Каплана–Мейера с данными по ВБП и ОВ, описания демографических характеристик пациентов, позволяющие провести оценку сопоставимости групп между исследованиями. При наличии результатов с показателями ВБП и ОВ за более длительный период наблюдения учитывали актуальные сведения по эффективности для медицинских технологий, включенных в исследование. Перечень и характеристики РКИ, из которых были извлечены кривые выживаемости для восстановления индивидуальных данных пациентов, приведены в Приложении 1 [32–37].

Для восстановления индивидуальных данных пациентов кривые выживаемости были извлечены из опубликованных результатов соответствующих РКИ для ЛП, входящих в схемы лечения, оцифрованы [38] и аппроксимированы с использованием программного пакета R 4.3.0. Экстраполяцию кривых ВБП и ОВ, извлеченных из отобранных в результате систематического поиска и обзора РКИ, проводили на основании шести видов распределений: Вейбулла, Гомперца, экспоненциального, логнормального, лог-логистического и обобщенного гамма-распределения [39]. При выборе аппроксимированной кривой выживаемости были учтены полученные значения критериев Акаике (англ. Akaike information criterion, AIC) и байесовского информационного критерия (англ. Bayesian information criterion, BIC), а также визуальная оценка с фактическими кривыми ВБП и ОВ.

Вероятность прогрессии в период t при использовании одного из сценариев терапии i (pi,tp ) определяли исходя из ВБП при использовании соответствующего варианта лечения:

где ВБПi,t – оценка выживаемости без прогрессирования в период t при использовании варианта лечения i; ВБПi,t–1 – оценка выживаемости без прогрессирования в период t–1 при использовании варианта лечения i; pi,td – вероятность смерти пациента в период t при использовании одного из сценариев терапии.

Вероятность смерти пациента в период t при использовании одного из сценариев терапии i (pi,td) определяли исходя из ОВ при использовании соответствующего варианта лечения:

где pi,td – вероятность смерти пациента в период t при использовании одного из сценариев терапии; ОВi,t – ОВ в период t при использовании варианта лечения i; ОВi,t–1 – ОВ в период t–1 при использовании варианта лечения i.

Вероятность остаться в стабильном состоянии в период t при использовании одного из сценариев терапии i (pi,ts) рассчитывали по формуле:

Смоделированные данные по эффективности программ лечения для каждого сценария терапии, включенного в анализ, далее использовали для расчета затрат и проведения клинико-экономической оценки и АВБ.

В настоящем исследовании учитывались только прямые медицинские затраты на таргетные препараты для проведения медикаментозного лечения в целевой популяции. Предполагалось, что ЛО пациентов осуществляется за счет средств федерального бюджета в рамках реализации программы 14 ВЗН в течение всего периода моделирования.

Для расчета затрат использовали сведения о способе применения и режиме дозирования ЛП из ИМП. Учитывали цену закупок ЛП за счет средств федерального бюджета по программе 14 ВЗН за 2022 г. При расчете затрат в долгосрочной перспективе применяли дисконтирование (приведение будущих денежных потоков к текущему моменту) с учетом ставки дисконтирования 5%. Расчет затрат на лекарственную терапию для рассматриваемых вмешательств проводили на основании сведений о способах применения и режимах дозирования, указанных в ИМП препаратов. В качестве источника информации о ценах использовали данные компании Headway по мониторингу государственных централизованных закупок для ЛО пациентов по перечню 14 ВЗН за 2022 г. Для леналидомида, иксазомиба и помалидомида расчет выполняли с учетом всех форм выпуска и дозировок в пересчете на 1 стандартизованную упаковку. Для даратумумаба и карфилзомиба проводили расчет затрат на отдельные флаконы. Затраты на дексаметазон в общих расходах на терапию не учитывали, поскольку он используется во всех схемах лечения и расходы на него не оказывают значительного влияния на разницу в затратах. Ключевые параметры для расчета прямых медицинских затрат приведены в таблице 1.

КЭИ было проведено в расчете на 1 пациента. В качестве критерия клинико-экономической эффективности учитывали стоимость 1 сохраненного года жизни. Расчет показателей «затраты–эффективность» (англ. cost-effectiveness ratio, CER) и объема дополнительных затрат на 1 единицу эффективности (англ. incremental cost-effectiveness ratio, ICER) был проведен по общепринятой методике [40]. Для оценки полученных результатов был выполнен анализ чувствительности при снижении цены стандартизованной упаковки препарата леналидомид на 20% от базового значения.

Основной целью исследований с использованием АВБ является прогнозирование экономических последствий исходя из изменения частоты применения ЛП, использующихся при оказании медицинской помощи в целевой популяции пациентов [41].

Эпидемиология ММ на сегодняшний момент изучена мало: широкомасштабные эпидемиологические исследования в РФ не проводились. В связи с этим при определении характеристик и численности целевой популяции для выполнения АВБ был использован комплексный подход: систематический поиск и обзор литературных данных в сочетании с моделированием ключевых параметров на основании данных федерального статистического наблюдения, результатов эпидемиологических исследований, мнения экспертов. Из-за ограниченности эпидемиологических данных АВБ был проведен для статической модели целевой популяции: за основу для моделирования затрат и исходов взяли численность пациентов с ММ в утвержденной заявке для централизованной закупки ЛП по перечню 14 ВЗН для ЛО пациентов по программе ВЗН в 2022 г.

Доля пациентов с диагнозом ММ, установленным впервые в жизни, в структуре общей заболеваемости была рассчитана на основании сведений о показателе первичной заболеваемости ММ в 2021 г. из статистического бюллетеня Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена [4] и информации о распространенности ММ в РФ в 2021 г., представленной в Ежегодном бюллетене экспертного совета по редким заболеваниям за 2022 г. [44]. По результатам опроса экспертов, доля больных, относящихся к группе высокого риска, среди пациентов с ММ с впервые в жизни установленным диагнозом составила 51%, что коррелирует с зарубежными данными [42]. По итогам мониторинга государственных закупок за счет средств федерального бюджета, в 40% случаев из числа пациентов группы высокого риска был назначен леналидомид. На рисунке 2 приведена модель популяционной воронки, а в таблице 2 – значения ключевых параметров, использованные для расчета численности целевой популяции.

В рамках АВБ сравнивали расходы на лечение с учетом эффективности и частоты назначения сформированных сценариев терапии в целевой популяции в условиях текущей и ожидаемой практики. Рассмотрены следующие варианты лечения ММ в целевой популяции пациентов.

Текущая практика. 100% пациентов получают леналидомид в 1-й линии терапии. При прогрессировании ММ во 2-й линии может быть назначена комбинация «карфилзомиб + леналидомид» или «иксазомиб + леналидомид». При переключении на 3-ю линию назначается даратумумаб в монотерапии или помалидомид. Частота назначения ЛП в схемах определена на основании данных о государственных закупках за 2022 г. в пересчете на пациентов.

Ожидаемая практика. Комбинация «даратумумаб + леналидомид» назначается в 1-й линии терапии наряду с использованием леналидомида. Также «даратумумаб + леналидомид» применяется во 2-й линии в качестве дополнительной альтернативы к использованию комбинаций «карфилзомиб + леналидомид» и «иксазомиб + леналидомид». В 3-й линии назначается даратумумаб в монотерапии или помалидомид. Частота назначения схем лечения в ожидаемой практике – допущение исследования, основанное на следующих предпосылках.

По данным госзакупок, в текущей практике даратумумаб назначается в 78% случаев. Предполагалось, что за счет расширения критериев применения частота его назначения в условиях ожидае-мой практики фактически перераспределится между 1-й, 2-й и 3-й линиями терапии. При этом в 1-й линии даратумумаб как предпочтительная опция в соответствии с рекомендуемой практикой лечения [9] будет назначаться с большей частотой, чем во 2-й и 3-й линиях. Во 2-й линии триплеты даратумумаба и карфилзомиба применяются в качестве дополнительной альтернативы к иксазомибу для пациентов, которые в 1-й линии получали только леналидомид. В 3-й линии даратумумаб назначается только тем пациентам, которые не получали его в 1-й и 2-й линиях.

В таблице 3 представлена частота назначения ЛП в условиях текущей и ожидаемой практики лечения.

Для оценки влияния на бюджет была рассчитана разница в затратах между текущей и ожидаемой практикой лечения в целевой популяции. Устойчивость полученных результатов к изменению ключевых параметров оценивалась в анализе чувствительности при одновременном увеличении частоты назначения комбинаций «даратумумаб + леналидомид» и «даратумумаб + дексаметазон» в 1-й линии терапии на 25%, увеличении численности целевой популяции на 10% и снижении цены стандартизованной упаковки леналидомида на 20% от базовых значений.

Моделирование исходов и оценка экономических последствий были проведены в целевой популяция пациентов с впервые в жизни установленным диагнозом ММ и факторами, влияющими на неблагоприятный исход заболевания: больные, относящиеся к группе высокого риска, которым не показано проведение ВДХТ с ауто-ТГCК. Согласно нашим оценкам численность целевой популяции пациентов, получающих ЛО по перечню 14 ВЗН, может достигать 955 человек.

По результатам прогнозирования, добавление даратумумаба к программе леналидомида в 1-й и 2-й линиях терапии позволило достичь лучших результатов в выживаемости за счет большего числа сохраненных лет жизни. На рисунке 3 приведено среднее число прожитых лет жизни в расчете на 1 пациента для программ лечения пациентов целевой популяции в зависимости от линии терапии, в которой был назначен препарат даратумумаб.

Применение даратумумаба в сочетании с леналидомидом в ранних схемах лечения позволяет увеличить показатели ОВ в целевой популяции:

– в расчете на 1 пациента при добавлении даратумумаба к леналидомиду в 1-й линии терапии ОВ для программы лечения (Dara+Rd)+(K+Rd)+(Pom+dex) выше на 1,04 года (+16,05%) в сравнении с программой Rd+(K+Rd)+Dara и на 0,95 года (+14,57%) для (Dara+Rd)+(Ixa+Rd)+(Pom+dex) в сравнении с программой Rd+(Ixa+Rd)+Dara, где даратумумаб применяется в 3-й линии терапии;

– в расчете на 1 пациента при добавлении даратумумаба к леналидомиду во 2-й линии терапии ОВ для программы лечения Rd+(Dara+Rd)+(Pom+dex) на 0,31 года (+5,30%) больше в сравнении с программой Rd+(K+Rd)+Dara и на 0,20 года (+3,71%) в сравнении с программой Rd+(Ixa+Rd)+Dara, где даратумумаб применяется в 3-й линии терапии;

– суммарно применение препарата даратумумаб в сочетании с леналидомидом в 1-й и 2-й линиях в программах лечения ММ увеличивает показатели ОВ на 21,35% по сравнению с программой Rd+(K+Rd)+Dara и на 17,76% по сравнению с программой Rd+(Ixa+Rd)+Dara, где даратумумаб применяется в 3-й линии терапии.

В расчете на 1 пациента расходы на проведение терапии за 10-летний период при использовании альтернативных программ лечения составили 10,01 млн руб. для программы Rd+(K+Rd)+Dara, 7,32 млн руб. – для Rd+(Ixa+Rd)+Dara, 11,26 млн руб. – для Rd+(Dara+Rd)+(Pom+dex), а для программ (Dara+Rd)+(K+Rd)+(Pom+dex) и (Dara+Rd)+(Ixa+Rd)+(Pom+dex) – 24,33 и 23,23 млн руб. соответственно. Поскольку при большей эффективности программы лечения с применением даратумумаба в ранних линиях терапии требуют бо́льших затрат, для оценки клинико-экономической эффективности был рассчитан ICER на 1 сохраненный год жизни (табл. 4).

ICER на 1 сохраненный год жизни при использовании даратумумаба в ранних линиях терапии варьирует от 8,4 до 9,24 млн руб. Данный показатель ниже медианного значения ICER за 1 год сохраненной жизни 13,64 млн руб. для противоопухолевых препаратов, использующихся для лечения ЗНО лимфатической и кроветворной тканей [44]. По данным анализа чувствительности, снижение цены на стандартизованную упаковку леналидомида и увеличение частоты назначения даратумумаба в условиях ожидаемой практики не повлияли на полученные в базовом сценарии результаты.

В модели текущей практики в 1-й линии терапии пациенты начинали лечение с леналидомида в сочетании с дексаметазоном. После двух и последующего рецидивов к программе на основе леналидомида добавляли иксазомиб или карфилзомиб, далее при ММ, отягощенной двойной рефрактерностью, использовали даратумумаб в монотерапии или помалидомид с дексаметазоном. В ожидаемой практике лечения у части пациентов (39%) даратумумаб добавляли к программе лечения на основе леналидомида в 1-й и 2-й линиях терапии и использовали в 3-й линии у пациентов, не получавших препарат на ранних линиях лечения. В остальных случаях в 1-й линии терапии назначали леналидомид, в случае прогрессии пациент переводился на триплеты, содержащие карфилзомиб, иксазомиб или даратумумаб, в 3-й линии назначали помалидомид.

На рисунке 4 приведена динамика показателей выживаемости в зависимости от выбранной программы лечения.

К концу 1-го года терапии 95% пациентов, получающих комбинацию «даратумумаб + леналидомид» в 1-й линии терапии, продолжат получать лечение по схеме Dara+Rd, при этом за счет сокращения частоты введения даратумумаба на 2-й год лечения сократятся затраты на комбинацию Dara+Rd. Среди пациентов, получающих только леналидомид в 1-й линии терапии, продолжат лечение чуть больше 89%, остальные переключатся на 2-ю линию с применением триплетов, что приведет к увеличению расходов на лечение. Данная тенденция сохраняется на протяжении всего временного горизонта исследования: пациенты, получавшие комбинацию Dara+Rd в 1-й линии, переключались на последующие линии терапии с меньшей частотой (рис. 5).

Результаты анализа влияния на бюджет в зависимости от выбранного варианта терапии, частоты назначения ЛП в альтернативных схемах лечения и их эффективности в условиях текущей и ожидаемой практики за весь период моделирования приведены в таблице 5.

Как показывают результаты исследования, применение программ лечения с включением даратумумаба в ранних линиях терапии не приводит к увеличению расходов на ЛО в целевой популяции. Разница в затратах варьирует от 0,016 млрд руб. (1,16%) в год до 0,676 млрд руб. (10,37%) за 10 лет в пользу применения программ лечения с добавлением даратумумаба в ранних линиях лечения ММ. Экономическая эффективность программ лечения с добавлением даратумумаба к леналидомиду в ранних линиях терапии достигается за счет большей эффективности и меньшего числа пациентов с прогрессированием по сравнению с использованием только леналидомида. Максимальный эффект в разнице в затратах достигается на 5-й год моделирования за счет большей выживаемости пациентов в 1-й линии при добавлении даратумумаба к программе лечения леналидомидом в ранних линиях терапии как в базовом сценарии, так и при проведении анализа чувствительности. Динамика суммарных расходов на терапию в целевой популяции в течение временного горизонта моделирования с учетом различных вариантов лечения представлена на рисунке 6.

По результатам анализа чувствительности, проведенного при увеличении частоты назначения даратумумаба в 1-й линии терапии и снижении цены леналидомида, разница в затратах между текущей и ожидаемой практикой лечения в 1-й год нивелировалась к 5-му году и составила 0,38 млрд руб. (8,71%) в пользу ожидаемой практики. Рост затрат к 10-му году моделирования в условиях ожидаемой практики не превысил 10% (8,41%) при сохранении базового значения цены на даратумумаб.

В течение последних десятилетий значительное увеличение показателя ОВ при ММ было достигнуто за счет внедрения в клиническую практику новых подходов к лечению: ВДХТ с аутоТГСК, режимов противоопухолевой терапии с использованием ингибитора протеасом бортезомиба и иммуномодулятора леналидомида. Появление новых таргетных препаратов (ингибиторов протеасом следующего поколения, иммуномодуляторов, анти-CD38 моноклональных антител) также значимо улучшило показатели выживаемости пациентов. Однако, несмотря на успехи в лечении, ММ продолжает относиться к категории фатальных ЗНО, 5-летняя ОВ пациентов с ММ в РФ не превышает 49% [5]. Это свидетельствует о том, что даже при наличии существующих возможностей терапии ММ по-прежнему остается неудовлетворенная потребность в улучшении показателей выживаемости пациентов с ММ.

В соответствии с КР основными целями лечения пациентов с ММ являются: максимальное подавление роста опухоли, увеличение продолжительности и улучшение качества жизни пациентов [22]. Лечение пациентов с ММ требует персонализированного назначения различных схем терапии с учетом прогностических факторов. К основным факторам, оказывающим влияние на прогнозирование исходов лечения ММ, специалисты относят: возраст пациента в момент начала лечения, оценку общего состояния онкологического больного по версии Восточной объединенной группы онкологов (англ. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG), молекулярно-генетические характеристики опухоли, возможность проведения ВДХТ с аутоТГСК, число предшествующих линий терапии, режим терапии [14][45]. Пул накопленных данных об эффективности и безопасности препаратов по результатам РКИ, объединенных данных РКИ и данных реальной клинической практики позволяет пересматривать критерии назначения ЛП за счет расширения показаний к их применению. Для планирования бюджета и оптимизации расходов на ЛО необходимо оценивать клинико-экономические преимущества программ лечения за счет внедрения новых опций на ранних этапах терапии для ЛП, уже применяющихся в рутинной клинической практике.

По результатам РКИ зарубежными регуляторами даратумумаб был одобрен к применению у пациентов в сочетании с леналидомидом или бортезомибом в 1-й и 2-й линиях терапии [46]. В 2021 г. в РФ были также внесены данные изменения в ИМП препарата даратумумаб. Расширение показаний к применению даратумумаба позволяет не только рассматривать препарат как опцию лечения в ≥3 линиях терапии, но и включить его в схемы лечения на более ранних этапах в качестве альтернативной опции для комбинации «леналидомид + дексаметазон» в 1-й линии терапии и для триплетов в случае рецидивов заболевания в усло-виях ожидаемой практики. Таким образом, за счет появления новых данных об эффективности и безопасности применения может быть изменено позиционирование препарата: расширены критерии его назначения в клинической практике, в т.ч. в рамках программы ЛО по перечню 14 ВЗН.

В настоящем исследовании проведена оценка экономических последствий применения даратумумаба при добавлении к программе леналидомида в 1-й и 2-й линиях терапии ММ. Показана клинико-экономическая эффективность использования даратумумаба не только в качестве монотерапии у пациентов с двойной рефрактерностью, но и на ранних этапах лечения. Добавление даратумумаба к программе лечения леналидомидом в 1-й линии терапии позволяет увеличить продолжительность жизни в расчете на 1 пациента на 16,05% и 14,57% для схем (Dara+Rd)+(K+Rd)+(Pom+dex) и (Dara+Rd)+(Ixa+Rd)+(Pom+dex) соответственно по сравнению с текущей практикой применения даратумумаба в 3-й линии в схемах лечения, содержащих леналидомид. При этом за счет большей эффективности даратумумаба в сочетании с леналидомидом в 1-й линии терапии число сохраненных лет жизни в расчете на целевую популяцию (n=955) увеличится на 995,48 и 903,40 года. При добавлении даратумумаба к программе лечения леналидомидом через 5 лет после старта терапии доля выживших пациентов составила 62%, при использовании только леналидомида с дексаметазоном – 52%. Полученные нами результаты коррелируют с данными исследования R. Fonseca et al., где доля выживших пациентов при использовании даратумумаба с леналидомидом в 1-й линии составила 69%, только леналидомида – 55% [44]. Незначительная разница в долевой структуре исходов связана с различиями в выбранных схемах терапии во 2-й и последующих линиях, поскольку существует разница между международными подходами к лечению ММ и российской клинической практикой.

По сравнению с референтной терапией Rd+(Ixa+Rd)+Dara показатель CER при использовании даратумумаба в 1-й и 2-й линиях выше. В то же время применение даратумумаба в 1-й и 2-й линиях терапии является доминирующей стратегией по сравнению со схемой Rd+(K+Rd)+Dara. ICER на 1 год сохраненной жизни при использовании даратумумаба в 1-й линии терапии составил 8,95 млн руб. для схемы (Dara+Rd)+(K+Rd)+(Pom+dex) и 8,41 млн руб. для схемы (Dara+Rd)+(Ixa+Rd)+(Pom+dex), что ниже медианного значения ICER 13,64 млн руб. за 1 год сохраненной жизни для противоопухолевых препаратов, использующихся для лечения ЗНО лимфатической и кроветворной тканей (референтный ICER) [47]. За счет большей эффективности триплета «даратумумаб + леналидомид + дексаметазон» во 2-й линии терапии число сохраненных лет жизни в целевой популяции больше на 291,50 года по сравнению с триплетом «карфилзомиб + леналидомид + дексаметазон» и на 203,93 – по сравнению с триплетом «иксазомиб + леналидомид + дексаметазон». ICER на 1 сохраненный год жизни для триплета «даратумумаб + леналидомид + дексаметазон» также ниже референтного значения ICER – 9,25 млн руб. против 13,64 млн руб. По данным экспертов, в перечни ЛП для медицинского применения включались препараты и с более высоким показателем ICER на 1 сохраненный год жизни. Максимальный уровень показателя ICER для противоопухолевых ЛП, включенных в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов, составил 15,3 млн руб. [48]. Полученные нами значения ICER на 1 сохраненный год жизни в случае применения даратумумаба в 1-й и 2-й линиях терапии ниже в сравнении как с максимальным, так и с медианным значениями. Следует отметить, что рассчитанный нами коэффициент относительной ценности применения даратумумаба в 1-й линии терапии также ниже референтных значений ICER на 1 сохраненный год жизни.

В случае применения таргетных препаратов на ранних линиях терапии расходы на ЛО возрастают за счет длительности лечения в отсутствие прогрессирования, в то же время благодаря улучшению исходов разница в затратах в долгосрочной перспективе не только нивелируется, но и приводит к экономии бюджета. По результатам АВБ, включение препарата даратумумаб в программу лечения в ранних линиях терапии ММ не приводит к увеличению расходов на ЛО в целевой популяции.

В отсутствие прямых РКИ использование математического моделирования позволило показать клинико-экономические преимущества добавления даратумумаба к леналидомиду в ранних линиях терапии благодаря увеличению ОВ пациентов в целевой популяции. С учетом тенденции к росту численности показателей заболеваемости ММ расширение критериев назначения даратумумаба для ЛО пациентов за счет ассигнований федерального бюджета может рассматриваться не только в качестве совершенствования подходов к ведению пациентов, но и как экономически целесообразный инструмент для оптимизации использования финансовых ресурсов.

С методологической точки зрения полученные для даратумумаба данные обосновывают целесообразность рассмотрения результатов КЭИ и АВБ при расширении показаний к применению препарата, в т.ч. при ЛО в рамках перечня 14 ВЗН, в долгосрочной перспективе – 5 лет и более. Данный подход позволит оценивать клинико-экономическую эффективность не только стартовых схем терапии, но и программ лечения в течение всего периода дожития пациентов с онкопатологией. Результаты подобной оценки клинико-экономического потенциала для уже использующихся в рутинной практике ЛП могут стать основой для определения частоты их применения и прогнозирования ожидаемых затрат, в т.ч. в рамках программы 14 ВЗН.

На основании полученных результатов можно сделать вывод о клинико-экономической целесообразности добавления даратумумаба к программе лечения леналидомидом в 1-й и 2-й линиях у пациентов с ММ, не являющихся кандидатами на ВДХТ с ауто-ТГCК и относящихся к группе высокого риска.

Приложение к данной статье размещено онлайн на интернет-сайте журнала «ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология»: https://www.pharmacoeconomics.ru/.

1. ГОСТ Р 57525-2017 «Клинико-экономические исследования. Общие требования»; ГОСТ Р 56044-2014 «Оценка медицинских технологий. Общие положения». 2. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/. 3. https://clinicaltrials.gov/. 4. https://www.cochranelibrary.com/.