farmaecFARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and PharmacoepidemiologyФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология2070-49092070-4933IRBIS LLC10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2023.209farmaec-921Research ArticleORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ ПУБЛИКАЦИИChemoreactome screening of aquacobalamin and heptamethyl ester of cyanoaquacobyrinic acid cytotoxic effects on tumor cells with experimental confirmation on BT-474 and A549 cellХемореактомный скрининг цитотоксических эффектов аквакобаламина и гептаметилового эфира цианоаквакобириновой кислоты на опухолевые клетки с экспериментальными подтверждениями на линиях клеток ВТ-474 и А549https://orcid.org/0000-0002-2659-7998ТоршинИ. Ю.TorshinI. Yu.

Торшин Иван Юрьевич – к.ф-м.н., к.х.н., старший научный сотрудник; WoS ResearcherID: C-7683-2018; Scopus Author ID: 7003300274.

Ул. Вавилова, д. 44, корп. 2, Москва 119333

Ivan Yu. Torshin – PhD (Phys. Math.), PhD (Chem.), Senior Researcher; WoS ResearcherID: C-7683-2018; Scopus Author ID: 7003300274.

44 corp. 2 Vavilov Str., Moscow 119333

ФилимоноваМ. В.FilimonovaM. V.

Филимонова Марина Владимировна – к.м.н., д.б.н., заведующая лабораторией радиационной фармакологии Медицинского радиологического научного центра им. А.Ф. Цыба – филиала ФГБУ «Научный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, профессор отделения биотехнологии Обнинского института атомной энергетики – филиала ФГАОУ ВО «НИЯУ «МИФИ».

Ул. Маршала Жукова, д. 10, Обнинск 249031; тер. Студгородок, д. 1, Обнинск 249039

Marina V. Filimonova – MD, PhD, Dr. Biol. Sc., Head of Laboratory of Radiation Pharmacology, Tsyba Medical Radiological Research Center – branch of Scientific Medical Research Center of Radiology; Professor, Department of Biotechnology, Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering – branch of NRNU MEPhI.

10 Marshal Zhukov Str., Obninsk 249031

https://orcid.org/0000-0002-7663-710XГромоваО. А.GromovaO. A.

Громова Ольга Алексеевна – д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник; WoS ResearcherID: J-4946-2017; Scopus Author ID: 7003589812.

Ул. Вавилова, д. 44, корп. 2, Москва 119333

Olga A. Gromova – Dr. Med. Sc., Professor, Leading Researcher; WoS ResearcherID: J-4946-2017; Scopus Author ID: 7003589812.

44 corp. 2 Vavilov Str., Moscow 119333

unesco.gromova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0003-3172-5621МайороваЛ. А.MaiorovaL. A.

Майорова Лариса Александровна – д.ф-м.н., профессор, ведущий научный сотрудник; WoS ResearcherID: B-6288-2016; Scopus Author ID: 6701491872.

Ул. Вавилова, д. 44, корп. 2, Москва 119333

Larissa A. Maiorova – Dr. Phys. Math. Sc., Professor, Leading Researcher; WoS ResearcherID: B-6288-2016; Scopus Author ID: 6701491872.

44 corp. 2 Vavilov Str., Moscow 119333

https://orcid.org/0000-0003-1541-9480СорокинаМ. А.SorokinaM. A.

Сорокина Мария Андреевна – аналитик Нейрокампуса-2030; Scopus Author ID: 57226747037.

Ул. Островитянова, д. 1, Москва 117997

Maria A. Sorokina – Analyst, Neurocampus-2030; Scopus Author ID: 57226747037.

1 Ostrovityanov Str., Moscow 117997

https://orcid.org/0000-0002-1912-4607ФроловаД. Е.FrolovaD. E.

Фролова Дарья Евгеньевна – ассистент кафедры онкологии, акушерства и гинекологии.

Шереметевский пр-т, д. 8, Иваново 153012

Darya E. Frolova – Assistant Professor, Chair of Oncology, Obstetrics and Gynecology.

8 Sheremetevskiy Ave., Ivanovo 153012

https://orcid.org/0000-0001-7507-191XГромовА. Н.GromovA. N.

Громов Андрей Николаевич – инженер-исследователь; WoS ResearcherID: C-7476-2018; Scopus Author ID: 7102053964.

Ул. Вавилова, д. 44, корп. 2, Москва 119333

Andrey N. Gromov – Research Engineer; WoS ResearcherID: C-7476-2018; Scopus Author ID: 7102053964.

44 corp. 2 Vavilov Str., Moscow 119333

https://orcid.org/0000-0002-7663-710XРейерИ. А.ReyerI. A.

Рейер Иван Александрович – к.т.н., научный сотрудник; Scopus Author ID: 14042533700.

ул. Вавилова, д. 44, корп. 2, Москва 119333

Ivan A. Reyer – PhD (Tech.), Researcher; Scopus Author ID: 14042533700.

44 corp. 2 Vavilov Str., Moscow 119333

Федеральный исследовательский центр «Информатика и управление» Российской академии наукРоссияFederal Research Center “Computer Science and Control”, Russian Academy of SciencesRussian FederationМедицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал федерального государственного бюджетного учреждения «Научный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Обнинский институт атомной энергетики – филиал Федерального государственного автономного образовательного учереждения высшего образования «Национальный исследовательский ядерный университет «МИФИ»РоссияTsyba Medical Radiological Research Center – branch of Scientific Medical Research Center of Radiology; Obninsk Institute for Nuclear Power Engineering – branch of National Research Nuclear University MEPhIRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияPirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ивановский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияIvanovo State Medical AcademyRussian Federation20240305202417195105Copyright © Torshin I.Y., Filimonova M.V., Gromova O.A., Maiorova L.A., Sorokina M.A., Frolova D.E., Gromov A.N., Reyer I.A., 20242024Торшин И.Ю., Филимонова М.В., Громова О.А., Майорова Л.А., Сорокина М.А., Фролова Д.Е., Громов А.Н., Рейер И.А.Torshin I.Y., Filimonova M.V., Gromova O.A., Maiorova L.A., Sorokina M.A., Frolova D.E., Gromov A.N., Reyer I.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacoeconomics.ru/jour/article/view/921Background

Background. The search for an effective and safe pharmacotherapy for tumor diseases includes the evaluation of the action of candidate molecules on various types of tumor cells. Vitamin B12 and its derivatives are promising molecules whose properties can be controlled through chemical modifications.

Objective

Objective: conducting in silico chemoreactom screening and in vitro experimental study of aquacobalamin and heptamethyl ester of cyanoaquacobyrinic acid (HECСA).

Material and methods

Material and methods. Chemoreactome screening was carried out on the basis of a problem-oriented theory of chemograph isomorphism analysis, which is an extension of the algebraic approach to machine learning and recognition problems. Trainable algorithms for calculating chemical distances between molecules were used, on the basis of which the values of half-maximal inhibitory concentration (IC50) were calculated. Screening was carried out for 470 cultures of human tumor cells, including SNB19 (astrocytoma), HCT116 (colon cancer), HeLa (cervical carcinoma), BT-474 (breast duct carcinoma), and A549 (lung carcinoma) cell lines. Dicyanocobyric acid heptamethyl ester ((CN)2Cby(OCH3)7) was obtained by boiling a solution of vitamin B12 in methanol with sulfuric acid (1.0 M) for 4 days. HECСA ((CN)(H2O)Cby(OCH3)7) was obtained by vacuum drying an aqueous solution of (CN)2Cby(OCH3)7 (pH 4.0 and 25 °С). The ester structure and purity were confirmed by 1H nuclear magnetic resonance data, elemental analysis, and MALDI-ToF (matrix-assisted laser desorption/ionization time of flight) mass spectroscopy. Experimental studies of tumor cell cultures were carried out using the MTT testwith aquacobalamin and HECСA on cell lines of immortalized (telomerized) fibroblasts (Fb-hTERT), lung carcinoma (A549), and breast duct cancer (BT-474).

Results

Results. Chemoreactome screening of the effects of molecules on tumor cells made it possible to obtain estimates of cell growth IC50 for 470 tumor cell lines. Depending on cell line and vitamin B12 derivative molecule, IC50 values varied in a fairly wide range: from 15 to 2000 nM. In vitro studies on cultures of two human tumor cell lines (BT-474 and A549) and telomerized Fb-hTERT fibroblasts confirmed the cytotoxic effect of aquacobalamin and its hydrophobic derivative HECСA. It was shown that aquacobalamin had weak cytotoxic properties in the concentration range of 3.125–200 µg/l (IC50 > 200 nM), and HECСA significantly reduces the survival of BT-474 and A549 tumor cell lines at high concentrations (100–200 µg/l, IC50 about 100 nM).

Conclusion

Conclusion. Correspondence was shown between the results of in silico chemoreactome screening and in vitro cell culture studies: IC50 values for HECСA were significantly lower than for aquacobalamin, and the conversion factor from chemoreactome estimates to experimental ones was almost the same (2.64 for BT-474, and 2.63 for A549). The results of chemoreactome screening for other tumor cell lines can be used to plan further cell experiments with vitamin B12 derivatives.

Актуальность

Актуальность. Поиск эффективной и безопасной фармакотерапии онкозаболеваний включает оценку влияния молекул-кандидатов на различные типы опухолевых клеток. Витамин В12 и его производные – перспективные биологически активные соединения, свойства которых могут регулироваться посредством модификации их химической структуры.

Цель

Цель: проведение хемореактомного скрининга in silico и экспериментального исследования цитотоксической активности in vitro аквакобаламина и гептаметилового эфира цианоаквакобириновой кислоты (ГЭЦАКК).

Материал и методы

Материал и методы. Хемореактомный скрининг проводили на основании проблемно-ориентированной теории анализа изоморфизма хемографов, которая является расширением алгебраического подхода к задачам машинного обучения и распознавания. Использовали обучаемые алгоритмы вычисления химических расстояний между молекулами, на основе которых определяли значения констант полуингибирования (IC50). Скрининг выполнен для 470 культур опухолевых клеток человека, в т.ч. клеточных линий SNB19 (астроцитома), HCT116 (рак толстой кишки), HeLa (карцинома шейки матки), BT-474 (карцинома протока молочной железы), A549 (карцинома легкого). Гептаметиловый эфир дицианокобириновой кислоты ((CN)2Cby(OCH3)7) получали кипячением раствора витамина В12 в метаноле с серной кислотой (1,0 М) в течение 4 сут. ГЭЦАКК ((CN)(H2O)Cby(OCH3)7) получали путем вакуумной сушки водного раствора (CN)2Cby(OCH3)7 (pH 4,0 и 25 °С). Строение и чистота эфира подтверждены данными ядерного магнитного резонанса 1Н, элементным анализом, масс-спектроскопией MALDI-TоF (англ. matrix-assisted laser desorption/ionization time of flight). Экспериментальные исследования культур опухолевых клеток проводили посредством МТТ-теста с аквакобаламином и ГЭЦАКК на клеточных линиях иммортализированных (теломеризованных) фибробластов (Фб-hTERT), карциномы легкого (А549), рака протока молочной железы (ВТ-474).

Результаты

Результаты. Хемореактомный скрининг эффектов молекул позволил получить оценки IC50 роста клеток для 470 линий опухолевых клеток. В зависимости от клеточной линии и молекулы производного витамина В12 значения IC50 изменялись в достаточно широком диапазоне – от 15 до 2000 нМ. Для 120 из 470 линий клеток (включая экспериментально исследованные линии A549, BT-474) противоопухолевая активность ГЭЦАКК была достоверно выше, чем для аквакобаламина. В исследованиях in vitro на культурах двух опухолевых клеточных линий человека (ВТ-474 и А549) и теломеризованных фибробластов Фб-hTERT подтверждено цитотоксическое действие аквакобаламина и его гидрофобного производного ГЭЦАКК. Показано, что аквакобаламин обладает слабыми цитотоксическими свойствами в диапазоне концентраций 3,125–200 мкг/л (IC50 > 200 нМ), а ГЭЦАКК заметно снижает выживаемость опухолевых линий клеток ВТ-474 и А549 при высоких концентрациях (100–200 мкг/л, IC50 порядка 100 нМ).

Заключение

Заключение. Показано соответствие между результатами хемореактомного скрининга in silico и данными исследований клеточных культур in vitro: значения IC50 для ГЭЦАКК были существенно ниже, чем для аквакобаламина, а коэффициент пересчета с хемореактомных оценок на экспериментальные практически одинаков (2,64 для BT-474 и 2,63 для A549). Результаты хемореактомного скрининга для других опухолевых линий клеток могут быть использованы для планирования последующих клеточных экспериментов с производными витамина В12.

Корриновые производныевитамин В12топологический анализ данныхфармакоинформатикаисследования на клетках в культуреCorrin derivativesvitamin B12topological data analysispharmacoinformaticsstudies on cells in cultureРабота выполнена при поддержке гранта Российского научного фонда № 20-12-00175-п на базе ФГБОУ ВО «Ивановский государственный химико-технологический университет»Thе work was supported by the grant of the Russian Science Foundation No. 20-12-00175-p on the base of Ivanovo State University of Chemistry and TechnologyReferencesТоршин И.Ю., Громова О.А., Майорова Л.А. О перспективах применения производных витамина В12 в фармакологии. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2023; 16 (3): 501–11. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2023.198.Torshin I.Yu., Gromova O.A., Maiorova L.A. The рrospects for the use of vitamin В12 derivatives in pharmacology. FARMAKOEKONOMIKA. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya / FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2023; 16 (3): 501–11 (in Russ.). https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2023.198.Wu K., Helzlsouer K.J., Comstock G.W., et al. A prospective study on folate, B12, and pyridoxal 5'-phosphate (B6) and breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999; 8 (3): 209–17.Wu K., Helzlsouer K.J., Comstock G.W., et al. A prospective study on folate, B12, and pyridoxal 5'-phosphate (B6) and breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999; 8 (3): 209–17.Hernandez B.Y., McDuffie K., Wilkens L.R., et al. Diet and premalignant lesions of the cervix: evidence of a protective role for folate, riboflavin, thiamin, and vitamin B12. Cancer Causes Control. 2003; 14 (9): 859–70. https://doi.org/10.1023/b:caco.0000003841.54413.98.Hernandez B.Y., McDuffie K., Wilkens L.R., et al. Diet and premalignant lesions of the cervix: evidence of a protective role for folate, riboflavin, thiamin, and vitamin B12. Cancer Causes Control. 2003; 14 (9): 859–70. https://doi.org/10.1023/b:caco.0000003841.54413.98.Nakagawa K., Kudoh S., Matsui K., et al. A phase I studyofpemetrexed (LY231514) supplemented with folate and vitamin B12 in Japanese patients with solid tumours. Br J Cancer. 2006; 95 (6): 677–82. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6603321.Nakagawa K., Kudoh S., Matsui K., et al. A phase I studyofpemetrexed (LY231514) supplemented with folate and vitamin B12 in Japanese patients with solid tumours. Br J Cancer. 2006; 95 (6): 677–82. https://doi.org/10.1038/sj.bjc.6603321.Громова О.А., Торшин И.Ю., Стаховская Л.В., Федотова Л.Э. Хемореактомный анализ молекул тиамина дисульфида, тиамина гидрохлорида и бенфотиамина. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017; 9 (2): 50–7. https://doi.org/10.14412/2074-27112017-2-50-57.Gromova O.A., Torshin I.Yu., Stakhovskaya L.V., Fedotova L.E. Chemoreactomic analysis of thiamine disulfide, thiamine hydrochloride, and benfotiamine molecules. Neurology, Neuropsychiatry, Psycho- somatics. 2017; 9 (2): 50–7 (in Russ.). https://doi.org/10.14412/20742711-2017-2-50-57.Громова О.А., Торшин И.Ю., Фролова Д.Е., Филимонова М.В. Противоопухолевые эффекты сочетанного применения витаминов В1, В6 и В12. Неврология и ревматология (Приложение к журналу Consilium Medicum). 2018; 1: 62–6. https://doi.org/10.26442/2414357X_2018.1.62-66.Gromova O.A., Torshin I.Yu., Frolova D.E., Filimonova M.V. Antitumor effects of the combined use of vitamins B1, B6 and B12. Neurology and Rheumatology (Suppl. Consilium Medicum). 2018; 1: 62–6. https://doi.org/10.26442/2414-357X_2018.1.62-66.Громова О.А., Торшин И.Ю., Филимонова М.В., Сорокина М.А. Роль витаминов в профилактике рака и их влияние на эффективность противоопухолевой терапии: систематический анализ доказательных исследований. Терапия. 2018; 4: 108–20.Gromova O.A., Torshin I.Ju., Filimonova M.V., Sorokina M.A. The role of vitamins in cancer prevention and their influence at anticancer treatment efficacy: systematic analysis of evidentiary research works. Therapy. 2018; 4: 108–20 (in Russ.).Sun N.H., Huang X.Z., Wang S.B., et al. A dose-response metaanalysis reveals an association between vitamin B12 and colorectal cancer risk. Public Health Nutr. 2016; 19 (8): 1446–56. https://doi.org/10.1017/S136898001500261X.Sun N.H., Huang X.Z., Wang S.B., et al. A dose-response metaanalysis reveals an association between vitamin B12 and colorectal cancer risk. Public Health Nutr. 2016; 19 (8): 1446–56. https://doi.org/10.1017/S136898001500261X.Громова О.А., Стаховская Л.В., Торшин И.Ю. и др. О потенциальном противоопухолевом эффекте витамина В12. Российский журнал боли. 2017; 2: 62–73.Gromova O.A., Stakhovskaya L.V., Torshin I.Yu. et al. On the potential antitumor effect of vitamin B12.russian Journal of Pain. 2017; 2: 62– 73 (in Russ.).Stoffregen C.C., Odin E.A., Carlsson G.U., et al. Reduced folate and serum vitamin metabolites in patients with rectal carcinoma: an openlabel feasibility study of pemetrexed with folic acid and vitamin B12 supplementation. Anticancer Drugs. 2016; 27 (5): 439–46. https://doi.org/10.1097/CAD.0000000000000345.Stoffregen C.C., Odin E.A., Carlsson G.U., et al. Reduced folate and serum vitamin metabolites in patients with rectal carcinoma: an openlabel feasibility study of pemetrexed with folic acid and vitamin B12 supplementation. Anticancer Drugs. 2016; 27 (5): 439–46. https://doi.org/10.1097/CAD.0000000000000345.Gromova O.A., Torshin I.Yu., Maiorova L.A., et al. Bioinformatic and chemoneurocytological analysis of the pharmacological properties of vitamin B12 and some of its derivatives. J Porphyrins Phthalocyanines. 2021; 25 (09): 835–42. https://doi.org/10.1142/S1088424621500644.Gromova O.A., Torshin I.Yu., Maiorova L.A., et al. Bioinformatic and chemoneurocytological analysis of the pharmacological properties of vitamin B12 and some of its derivatives. J Porphyrins Phthalocyanines. 2021; 25 (09): 835–42. https://doi.org/10.1142/S1088424621500644.Gromova O.A., Maiorova L.A., Salnikov D.S., et al. Vitamin B12 hydrophobic derivative exhibits bioactivity: biomedical and photophysical study. BioNanoSci. 2022; 12: 74–82. https://doi.org/10.1007/s12668-021-00916-4.Gromova O.A., Maiorova L.A., Salnikov D.S., et al. Vitamin B12 hydrophobic derivative exhibits bioactivity: biomedical and photophysical study. BioNanoSci. 2022; 12: 74–82. https://doi.org/10.1007/s12668-021-00916-4.Valkova L.A., Glibin A.S., Valli L. Quantitative analysis of compression isotherms of fullerene C60 Langmuir layers. Colloid J. 2008; 70: 6–11. https://doi.org/10.1134/S1061933X0801002X.Valkova L.A., Glibin A.S., Valli L. Quantitative analysis of compression isotherms of fullerene C60 Langmuir layers. Colloid J. 2008; 70: 6–11. https://doi.org/10.1134/S1061933X0801002X.Valkova L.A., Glibin A.S., Koifman O.I. Influence of the solvent nature on the structure of two-dimensional nanoaggregates in Langmuir layers of copper tetra-tert-butyltetrabenzotriazaporphyrin. Macroheterocycles. 2011; 4 (3): 222–6.Valkova L.A., Glibin A.S., Koifman O.I. Influence of the solvent nature on the structure of two-dimensional nanoaggregates in Langmuir layers of copper tetra-tert-butyltetrabenzotriazaporphyrin. Macroheterocycles. 2011; 4 (3): 222–6.Valkova L.A., Erokhin V.V., Glibin A.S., Koifman O.I. The influence of molecular structure and π-system extent on nano- and microstructure of Langmuir layers of copper azaporphyrins. J Porphyr Phthalocyanines. 2011; 15: 1044–51. https://doi.org/10.1142/s1088424611004026.Valkova L.A., Erokhin V.V., Glibin A.S., Koifman O.I. The influence of molecular structure and π-system extent on nano- and microstructure of Langmuir layers of copper azaporphyrins. J Porphyr Phthalocyanines. 2011; 15: 1044–51. https://doi.org/10.1142/s1088424611004026.Valkova L.A., Shabyshev L.S., Feigin L.A., Akopova O.B. Formation and X-ray diffraction investigation of Langmuir–Blodgett films of liquid crystalline substituted crown esters. Molecular Crystals and Liquid Crystals. 1996; 6 (4): 291–8.Valkova L.A., Shabyshev L.S., Feigin L.A., Akopova O.B. Formation and X-ray diffraction investigation of Langmuir–Blodgett films of liquid crystalline substituted crown esters. Molecular Crystals and Liquid Crystals. 1996; 6 (4): 291–8.Valkova L., Borovkov N., Maccioni E., et al. Influence of molecular and supramolecular factors on sensor properties of Langmuir–Blodgett films of tert-butyl-substituted copper azaporphyrines towards hydrocarbons. Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. 2002; 198: 891–6. https://doi.org/10.1016/S0927-7757(01)01016-0.Valkova L., Borovkov N., Maccioni E., et al. Influence of molecular and supramolecular factors on sensor properties of Langmuir–Blodgett films of tert-butyl-substituted copper azaporphyrines towards hydrocarbons. Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. 2002; 198: 891–6. https://doi.org/10.1016/S09277757(01)01016-0.Karlyuk M.V., Krygin Yu.Yu., Maiorova-Valkova L.A., et al. Formation of two-dimensional (M) and three-dimensional (V) nanoaggregates of substituted cobalt porphyrin in the Langmuir layers and Langmuir– Schaefer films.russian Chemical Bulletin. 2013; 62: 471–9. https://doi.org/10.1007/s11172-013-0066-5.Karlyuk M.V., Krygin Yu.Yu., Maiorova-Valkova L.A., et al. Formation of two-dimensional (M) and three-dimensional (V) nanoaggregates of substituted cobalt porphyrin in the Langmuir layers and Langmuir– Schaefer films.russian Chemical Bulletin. 2013; 62: 471–9. https://doi.org/10.1007/s11172-013-0066-5.Valkova L.A., Betrencourt C., Hochapfel A., et al. Monolayer study of monensin and lasalocid in the gas state. Molecular Crystals and Liquid Crystals. 1996; 287 (1): 269–73. https://doi.org/10.1080/10587259608038763.Valkova L.A., Betrencourt C., Hochapfel A., et al. Monolayer study of monensin and lasalocid in the gas state. Molecular Crystals and Liquid Crystals. 1996; 287 (1): 269–73. https://doi.org/10.1080/10587259608038763.Maiorova L.A., Kobayashi N., Salnikov D.S., et al. Supermolecular nanoentities of vitamin B12 derivative as a link in the evolution of the parent molecules during self-assembly at the air-water interface. Langmuir. 2023; 39 (9): 3246–54. https://doi.org/10.1021/acs.langmuir.2c02964.Maiorova L.A., Kobayashi N., Salnikov D.S., et al. Supermolecular nanoentities of vitamin B12 derivative as a link in the evolution of the parent molecules during self-assembly at the air-water interface. Langmuir. 2023; 39 (9): 3246–54. https://doi.org/10.1021/acs.langmuir.2c02964.Торшин И.Ю. О задачах оптимизации, возникающих при применении топологического анализа данных к поиску алгоритмов прогнозирования с фиксированными корректорами. Информатика и ее применения. 2023; 17 (2): 2–10. https://doi.org/10.14357/19922264230201.Torshin I.Yu. On optimization problems arising from the application of topological data analysis to the search for forecasting algorithms with fixed correctors. Informatika i ee primeneniya / Informatics and applications. 2023; 17 (2): 2–10 (in Russ.). https://doi.org/10.14357/19922264230201.Торшин И.Ю. О применении топологического подхода к анализу плохо формализуемых задач для построения алгоритмов виртуального скрининга квантово-механических свойств органических молекул. I: Основы проблемно ориентированной теории. Информатика и ее применения. 2022; 16 (1): 39–45. https://doi.org/10.14357/19922264220106.Torshin I.Yu. On the application of a topological approach to the analysis of poorly formalized problems for constructing algorithms for virtual screening of quantum mechanical properties of organic molecules. I: The basics of the problem-oriented theory. Informatika i ee primeneniya / Informatics and applications. 2022; 16 (1): 39–45 (in Russ.). https://doi.org/10.14357/19922264220106.Торшин И.Ю. О применении топологического подхода к анализу плохо формализуемых задач для построения алгоритмов виртуального скрининга квантово-механических свойств органических молекул. II: Сопоставление формализма с конструктами квантовой механики и экспериментальная апробация предложенных алгоритмов. Информатика и ее применения. 2022; 16 (2): 35–43. https://doi.org/10.14357/19922264220205.Torshin I.Yu. On the application of the topological approach to analysis of poorly formalized problems for constructing algorithms for virtual screening of quantum mechanical properties of organic molecules. II: Comparison of formalism with constructions of quantum mechanics and experimental approbation of the proposed algorithms. Informatika i ee primeneniya / Informatics and applications. 2022; 16 (2): 35–43 (in Russ.). https://doi.org/10.14357/19922264220205.ChEMBL. Genomics of drug sensitity in cancer screening data. URL: http://www.doi.org/10.6019/CHEMBL1201861 (дата обращения 15.08.2023).ChEMBL. Genomics of drug sensitity in cancer screening data. Available at: http://www.doi.org/10.6019/CHEMBL1201861 (accessed 15.08.2023).Егоров Е.Е., Терехов С.М., Вишнякова К. и др. Теломеризация как метод получения бессмертных клеток человека, сохраняющих нормальные свойства. Ontogenez. 2003; 34 (3): 183–92.Egorov E.E., Terekhov S.M., Vishniakova K., et al. Telomerization as a method of obtaining immortal human cells preserving normal properties. Ontogenez. 2003; 34 (3): 183–92 (in Russ.).Шадрин В.С., Кожин П.М., Шошина О.О. и др. Теломеризованные фибробласты как потенциальный объект для 3D-моделирования патологических гипертрофических рубцов in vitro. Вестник Российского государственного медицинского университета. 2020; 5: 82–90. https://doi.org/10.24075/vrgmu.2020.057.Shadrin V.S., Kozhin P.M., Shoshina O.O., et al. Telomerized fibroblasts as a candidate 3D in vitro model of pathological hypertrophic scars. Bulletin of Russian State Medical University. 2020; 5: 82–90 (in Russ.). https://doi.org/10.24075/vrgmu.2020.057.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.