farmaecFARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and PharmacoepidemiologyФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология2070-49092070-4933IRBIS LLC10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2022.142farmaec-695Research ArticleORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ ПУБЛИКАЦИИBiophysical modeling indicates a high affinity of ethyl esters of omega-3 polyunsaturated fatty acids to the enzymes of the pro-inflammatory arachidonic acid cascadeБиофизическое моделирование указывает на высокое сродство этиловых эфиров омега-3 полиненасыщенных жирных кислот к ферментам провоспалительного каскада арахидоновой кислотыhttps://orcid.org/0000-0002-2659-7998ТоршинИ. Ю.TorshinI. Yu.

Торшин Иван Юрьевич – к.ф-м.н., к.х.н., старший научный сотрудник Института фармакоинформатики. WoS ResearcherID: C-7683-2018; Scopus Author ID: 7003300274; РИНЦ SPIN-код: 1375-1114

ул. Вавилова, д. 44, корп. 2, Москва 119333

Ivan Yu. Torshin – PhD (Phys. Math.), PhD (Chem.), Senior Researcher, Institute of Pharmacoinformatics. WoS ResearcherID: C-7683-2018; Scopus Author ID: 7003300274; RSCI SPIN-code: 1375-1114

44 corp. 2 Vavilov Str., Moscow 2119333

https://orcid.org/0000-0002-7663-710XГромоваО. А.GromovaO. A.

Громова Ольга Алексеевна – д.м.н., профессор, научный руководитель Института фармакоинформатики. WoS ResearcherID: J-4946-2017; Scopus Author ID: 7003589812; РИНЦ SPIN-код: 6317-9833

ул. Вавилова, д. 44, корп. 2, Москва 119333

Olga A. Gromova – Dr. Med. Sc., Professor, Research Supervisor, Institute of Pharmacoinformatics. WoS ResearcherID: J-4946-2017; Scopus Author ID: 7003589812; RSCI SPIN-code: 6317-9833

44 corp. 2 Vavilov Str., Moscow 2119333

unesco.gromova@gmail.comФедеральный исследовательский центр «Информатика и управление» Российской академии наукРоссияFederal Research Center “Informatics and Management”, Russian Academy of SciencesRussian Federation202228072022152221229Copyright © Torshin I.Y., Gromova O.A., 20222022Торшин И.Ю., Громова О.А.Torshin I.Y., Gromova O.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacoeconomics.ru/jour/article/view/695Background

Background. Omega-3 polyunsaturated fatty acids (ω-3 PUFAs) are widely used in modern cardiology. The anti-inflammatory effect of eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) is realized, in particular, by modulating the activity of the arachidonic acid (ARA) cascade.

Objective

Objective: to conduct biophysical analysis of the interactions of various forms of PUFAs (ARA, EPA, DHA, EPA and DHA ethyl esters) with three target proteins-enzymes of the ARA cascade (cyclooxygenase-1 (COX-1), COX-2, 5-lipoxygenase (5-LPOG)).

Material and methods

Material and methods. The minimization of the energy of the ligand-receptor complexes at various initial positions of the molecule relative to the receptor pocket and the molecular energy profiles of the protein (the energy of side chain transfer from solvent to protein) were calculated using the ECMMS package.

Results

Results. EPA and DHA ethyl esters were characterized by significantly higher absolute values of specific binding energies of target proteins than ARA or simply EPA/DHA. For example, in the case of COX-2, EPA, DHA and EPA ethyl ester had similar ∆∆G values (–3.0...–3.1 kcal/mol), while the COX-2 complex with DHA ethyl ester was somewhat more stable (∆∆G = –3.4 kcal/mol). In the case of the 5-LPOG enzyme, the complex with EPA ethyl ester was the most stable (∆∆G = –1.62 kcal/mol). Higher absolute binding energies indicate a higher affinity of EPA and DHA ethyl esters to enzymes of the ARA cascade.

Conclusion

Conclusion. The results suggest that the high affinity of EPA and DHA ethyl esters to the enzymes of the ARA cascade is one of the molecular bases of therapeutic efficacy of ω-3 PUFAs with high degree of standardization.

Актуальность

Актуальность. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ω-3 ПНЖК) широко используются в современной кардиологии. Противовоспалительный эффект эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК) и докозагексаеновой кислоты (ДГК) осуществляется, в частности, за счет модуляции активности каскада арахидоновой кислоты (АРК).

Цель

Цель: провести биофизический анализ взаимодействий различных форм ПНЖК (АРК, ЭПК, ДГК, этиловые эфиры ЭПК и ДГК) с тремя таргетными белками – ферментами каскада АРК (циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1), ЦОГ-2, 5-липоксигеназа (5-ЛПОГ)).

Материал и методы

Материал и методы. Минимизацию энергии комплексов «лиганд–рецептор» при различных начальных расположениях молекулы относительно кармана рецептора и молекулярные энергетические профили белка (энергии переноса боковой цепи из растворителя в белок) вычисляли посредством пакета ECMMS.

Результаты

Результаты. Этиловые эфиры ЭПК и ДГК характеризовались значительно бо́льшими абсолютными значениями энергий специфического связывания таргетных белков, чем АРК или просто ЭПК/ДГК. Например, в случае ЦОГ-2 ЭПК, ДГК и этиловый эфир ЭПК имели близкие значения ∆∆G (–3,0...–3,1 ккал/моль), в то время как комплекс ЦОГ-2 с этиловым эфиром ДГК был несколько более стабилен (∆∆G = –3,4 ккал/моль). В случае фермента 5-ЛПОГ наиболее стабильным был комплекс с этиловым эфиром ЭПК (∆∆G = –1,62 ккал/моль). Более высокие абсолютные значения энергий связывания указывают на более высокое сродство этиловых эфиров ЭПК и ДГК к ферментам каскада АРК.

Заключение

Заключение. Полученные результаты позволяют предположить, что высокое сродство этиловых эфиров ЭПК и ДГК к таргетным белкам каскада АРК является одной из молекулярных основ терапевтической эффективности препаратов ω-3 ПНЖК с высокой степенью стандартизации.

Аффинность к рецепторамомега-3 полиненасыщенные жирные кислотыПНЖКмолекулярная фармакологияReceptor affinityomega-3 polyunsaturated fatty acidsPUFAsmolecular pharmacologyРабота выполнялась по государственному заданию № 0063-2019-0003 «Математические методы анализа данных и прогнозирования» с использованием инфраструктуры Центра коллективного пользования «Высокопроизводительные вычисления и большие данные» ФИЦ ИУ РАН (г. Москва).The research was conducted under the government contract No. 0063-2019-0003 “Mathematical methods of data analysis and forecasting” using the infrastructure of the Shared Research Facilities “High Performance Computing and Big Data” of Federal Research Center “Informatics and Management”, Russian Academy of Sciences (Moscow).ReferencesLi W.L., Zhang N.H., Ge S.W., Xu G. Dietary omega-3 fatty acid intake and mortality in CKD population: a 1999–2014 NHANES analysis. Am J Nephrol. 2021; 52 (12): 909–18. https://doi.org/10.1159/000520027.Li W.L., Zhang N.H., Ge S.W., Xu G. Dietary omega-3 fatty acid intake and mortality in CKD population: a 1999–2014 NHANES analysis. Am J Nephrol. 2021; 52 (12): 909–18. https://doi.org/10.1159/000520027.Торшин И.Ю., Громова О.А., Кобалава Ж.Д. О репрессиях ω-3 полиненасыщенных жирных кислот адептами доказательной медицины. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2019; 12 (2): 91–114. https://doi.org/10.17749/2070-4909.2019.12.2.91-114.Torshin I.Yu., Gromova O.A., Kobalava Zh.D. Concerning the “repression” of ω -3 polyunsaturated fatty acids by adepts of evidence-based medicine. FARMAKOEKONOMIKA. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya / FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2019; 12 (2): 91–114. (in Russ.). https://doi.org/10.17749/2070-4909.2019.12.2.91-114.Торшин И.Ю., Громова О.А., Зайчик Б.Ц., Ружицкий А.О. Комплексное исследование состава экстрактов жира рыб и количественные критерии для различения стандартизированных экстрактов омега-3 полиненасыщенных жирных кислот. Кардиология. 2020; 60 (5): 47–56. https://doi.org/10.18087/cardio.2020.5.n1053.Torshin I.Yu., Gromova O.A., Zaychik B.Ts., Ruzhitsky A.O. Comprehensive study of the composition of fish fat extracts and quantitative criteria for distinguishing standardized omega-3 polyunsaturated fatty acids extracts. Kardiologiia. 2020; 60 (5): 47–56 (in Russ.). https://doi.org/10.18087/cardio.2020.5.n1053.Simopoulos A.P. Omega-3 fatty acids in inflammation and autoimmune diseases. J Am Coll Nutr. 2002; 21 (6): 495–505. https://doi.org/10.1080/07315724.2002.10719248.Simopoulos A.P. Omega-3 fatty acids in inflammation and autoimmune diseases. J Am Coll Nutr. 2002; 21 (6): 495–505. https://doi.org/10.1080/07315724.2002.10719248.González-Périz A., Planagumà A., Gronert K., et al. Docosahexaenoic acid (DHA) blunts liver injury by conversion to protective lipid mediators: protectin D1 and 17S-hydroxy-DHA. FASEB J. 2006; 20 (14): 2537–9. https://doi.org/10.1096/fj.06-6250fje.González-Périz A., Planagumà A., Gronert K., et al. Docosahexaenoic acid (DHA) blunts liver injury by conversion to protective lipid mediators: protectin D1 and 17S-hydroxy-DHA. FASEB J. 2006; 20 (14): 2537–9. https://doi.org/10.1096/fj.06-6250fje.Khalfoun B., Thibault F., Watier H., et al. Docosahexaenoic and eicosapentaenoic acids inhibit in vitro human endothelial cell production of interleukin-6. Adv Exp Med Biol. 1997; 400B: 589–97.Khalfoun B., Thibault F., Watier H., et al. Docosahexaenoic and eicosapentaenoic acids inhibit in vitro human endothelial cell production of interleukin-6. Adv Exp Med Biol. 1997; 400B: 589–97.Wada M., DeLong C.J., Hong Y.H., et al. Enzymes and receptors of prostaglandin pathways with arachidonic acid-derived versus eicosapentaenoic acid-derived substrates and products. J Biol Chem. 2007; 282 (31): 22254–66. https://doi.org/10.1074/jbc.M703169200.Wada M., DeLong C.J., Hong Y.H., et al. Enzymes and receptors of prostaglandin pathways with arachidonic acid-derived versus eicosapentaenoic acid-derived substrates and products. J Biol Chem. 2007; 282 (31): 22254–66. https://doi.org/10.1074/jbc.M703169200.Serhan C.N., Chiang N., Van Dyke T.E. Resolving inflammation: dual anti-inflammatory and pro-resolution lipid mediators. Nat Rev Immunol. 2008; 8 (5): 349–61. https://doi.org/10.1038/nri2294.Serhan C.N., Chiang N., Van Dyke T.E. Resolving inflammation: dual anti-inflammatory and pro-resolution lipid mediators. Nat Rev Immunol. 2008; 8 (5): 349–61. https://doi.org/10.1038/nri2294.Mori T.A. Omega-3 fatty acids and blood pressure. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2010; 56 (1): 83–92.Mori T.A. Omega-3 fatty acids and blood pressure. Cell Mol Biol (Noisy-le-grand). 2010; 56 (1): 83–92.Serhan C.N., Libreros S., Nshimiyimana R. E-series resolvin metabolome, biosynthesis and critical role of stereochemistry of specialized pro-resolving mediators (SPMs) in inflammation-resolution: preparing SPMs for long COVID-19, human clinical trials, and targeted precision nutrition. Semin Immunol. 2022: 101597. https://doi.org/10.1016/j.smim.2022.101597.Serhan C.N., Libreros S., Nshimiyimana R. E-series resolvin metabolome, biosynthesis and critical role of stereochemistry of specialized pro-resolving mediators (SPMs) in inflammation-resolution: preparing SPMs for long COVID-19, human clinical trials, and targeted precision nutrition. Semin Immunol. 2022: 101597. https://doi.org/10.1016/j.smim.2022.101597.Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: the role of biophysics. NY: Nova Science Publishers; 2013: 255 pp.Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: the role of biophysics. NY: Nova Science Publishers; 2013: 255 pp.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.