farmaecFARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and PharmacoepidemiologyФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология2070-49092070-4933IRBIS LLC10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2021.077farmaec-484Research ArticleORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ ПУБЛИКАЦИИPerspectives of osteoarthritis prevention and therapy personification based on the analysis of comorbid background, genetic polymorphisms and microelement statusПерспективы персонификации профилактики и терапии остеоартрита на основании анализа коморбидного фона, генетических полиморфизмов и микроэлементного статусаhttps://orcid.org/0000-0002-2659-7998ТоршинИ. Ю.TorshinI. Yu.

Торшин Иван Юрьевич – к.ф-м.н., к.х.н., старший научный сотрудник Института фармакоинформатики ФИЦ «Информатика и управление» Российской академии наук; Центр хранения и анализа больших данных ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова». Scopus Author ID: 7003300274; ResearcherID: C-7683-2018; РИНЦ SPIN-код: 1375-1114

ул. Вавилова, д. 4, Москва 2119333Ленинские Горы, д. 1, Москва 119991

Ivan Yu. Torshin – PhD (Phys. Math.), PhD (Chem.), Senior Researcher, Institute of Pharmacoinformatics, Federal Research Center “Informatics and Management”, Russian Academy of Sciences; Big Data Storage and Analysis Center, Lomonosov Moscow State University. Scopus Author ID: 7003300274; ResearcherID: C-7683-2018; RSCI SPIN-code: 1375-1114

4 Vavilov Str., Moscow 21193331 Leninskie Gory, Moscow 119991

tiy135@ccas.ruhttps://orcid.org/0000-0002-6068-3080ЛилаА. М.LilaA. M.

Лила Александр Михайлович – д.м.н., профессор, директор ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», заведующий кафедрой ревматологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России. Scopus Author ID: 6602550827; ResearcherID: W-3334-2017; РИНЦ SPIN-код: 7287-8555

Каширское ш., д. 34А, Москва 115522ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1, Москва 125993

Aleksandr M. Lila – Dr. Med. Sc., Professor, Director, Nasonova Research Institute of Rheumatology; Chief of Chair of Rheumatology, Russian Medical Academy of Continuing Professional Education. Scopus Author ID: 6602550827; ResearcherID: W-3334-2017; RSCI SPIN-code: 7287-855534А

Kashirskoye Shosse, Moscow 1155222/1bld1 Barrikadnaya Str., Moscow 125993

https://orcid.org/0000-0002-6253-621XНаумовА. В.NaumovA. V.

Наумов Антон Вячеславович – д.м.н., профессор, заведующий лабораторией заболеваний костно-мышечной системы Российского геронтологического научно-клинического центра. РИНЦ SPIN-код: 4763-9738

ул. 1-я Леонова, д. 16, Москва 129226

Anton V. Naumov – Dr. Med. Sc., Professor, Head of Laboratory of Musculoskeletal System Diseases. RSCI SPIN-code: 4763-9738

16 Pervaya Leonov Str., Moscow 129226

https://orcid.org/0000-0002-1528-411XСардарянИ. С.SardaryanI. S.

Сардарян Иван Суренович – к.м.н., доцент кафедры фармакологии с курсом клинической фармакологии и фармакоэкономики. Scopus Author ID: 572006721; РИНЦ SPIN-код: 9522-9761

ул. Литовская, д. 2, Санкт-Петербург 194100

Ivan S. Sardaryan – MD, PhD, Associate Professor, Chair of Pharmacology with a Course in Clinical Pharmacology and Pharmacoeconomics. Scopus Author ID: 572006721; RSCI SPIN-code: 9522-9761

2 Litovskaya Str., Saint Petersburg 194100

https://orcid.org/0000-0002-5042-4886БогачеваТ. Е.BogachevaT. E.

Богачева Татьяна Евгеньевна – к.м.н., ассистент кафедры фармакологии. Scopus Author ID: 57188826213; РИНЦ SPIN-код: 8970-6270

Шереметевский пр-т, д. 8, Иваново 153012

Tatyana E. Bogacheva – MD, PhD, Assistant Professor, Chair of Pharmacology. Scopus Author ID: 57188826213; RSCI SPIN-code: 8970-6270

8 Sheremetevskiy Prospect, Ivanovo 153012

https://orcid.org/0000-0002-1665-1188ГришинаТ. Р.GrishinaT. R.

Гришина Татьяна Романовна – д.м.н., профессор, заведующая кафедрой фармакологии. РИНЦ SPIN-код: 1241-0701

Шереметевский пр-т, д. 8, Иваново 153012

Tatyana R. Grishina – Dr. Med. Sc., Professor, Chief of Chair of Pharmacology. RSCI SPIN-code: 1241-0701

8 Sheremetevskiy Prospect, Ivanovo 153012

https://orcid.org/0000-0002-2178-8285ГоголеваИ. В.GogolevaI. V.

Гоголева Ирина Викторовна – к.м.н., доцент кафедры фармакологии. Scopus Author ID: 35773149200; РИНЦ SPIN-код: 6599-7955

Шереметевский пр-т, д. 8, Иваново 153012

Irina V. Gogoleva – MD, PhD, Associate Professor, Chair of Pharmacology. Scopus Author ID: 35773149200; RSCI SPIN-code: 6599-7955

8 Sheremetevskiy Prospect, Ivanovo 153012

https://orcid.org/0000-0002-2342-3036ЛимановаО. А.LimanovaO. A.

Лиманова Ольга Адольфовна – к.м.н., доцент кафедры фармакологии. РИНЦ AuthorID: 367989

Шереметевский пр-т, д. 8, Иваново 153012

Olga A. Limanova – MD, PhD, Associate Professor, Chair of Pharmacology

8 Sheremetevskiy Prospect, Ivanovo 153012

https://orcid.org/0000-0002-7663-710XГромоваО. А.GromovaO. A.

Громова Ольга Алексеевна – д.м.н., профессор, научный руководитель Института фармакоинформатики ФИЦ «Информатика и управление» Российской академии наук, ведущий научный сотрудник Центра хранения и анализа больших данных ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова». Scopus Author ID: 7003589812; ResearcherID: J-4946-2017; РИНЦ SPIN-код: 6317-9833

ул. Вавилова, д. 4, Москва 2119333Ленинские Горы, д. 1, Москва 119991

Olga A. Gromova – Dr. Med. Sc., Professor, Research Supervisor, Institute of Pharmacoinformatics, Federal Research Center “Informatics and Management”, Russian Academy of Sciences; Leading Researcher, Big Data Storage and Analysis Center, Lomonosov Moscow State University. Scopus Author ID: 7003589812; ResearcherID: J-4946-2017; RSCI SPIN-code: 6317-9833

4 Vavilov Str., Moscow 21193331 Leninskie Gory, Moscow 119991

Институт фармакоинформатики Федерального исследовательского центра «Информатика и управление» Российской академии наук; Центр хранения и анализа больших данных Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»РоссияInstitute of Pharmacoinformatics, Federal Research Center “Informatics and Management”, Russian Academy of Sciences; Big Data Storage and Analysis Center, Lomonosov Moscow State UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой»; Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияNasonov Research Institute of Rheumatology; Russian Medical Academy of Continuing Professional EducationRussian FederationРоссийский геронтологический научно-клинический центр Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияRussian Gerontological Research and Clinical Center, Pirogov Russian National Research Medical UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияSaint Petersburg State Pediatric Medical UniversityRussian FederationФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияIvanovo State Medical AcademyRussian Federation2021270420211412839Copyright © Torshin I.Y., Lila A.M., Naumov A.V., Sardaryan I.S., Bogacheva T.E., Grishina T.R., Gogoleva I.V., Limanova O.A., Gromova O.A., 20212021Торшин И.Ю., Лила А.М., Наумов А.В., Сардарян И.С., Богачева Т.Е., Гришина Т.Р., Гоголева И.В., Лиманова О.А., Громова О.А.Torshin I.Y., Lila A.M., Naumov A.V., Sardaryan I.S., Bogacheva T.E., Grishina T.R., Gogoleva I.V., Limanova O.A., Gromova O.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacoeconomics.ru/jour/article/view/484Objective

Objective: analysis of the osteoarthritis (OA) comorbidity taking into account the microelement status and genetic polymorphisms of the examined patients, determination of the prospects for the OA prevention and therapy.

Material and methods

Material and methods. A cross-sectional study of a multiethnic cohort (n=655, mean age 43±14 years, 95% CI 29–70) formed on the basis of the Institute of Microelements database, was carried out. For all participants, the content of the 62 elements of the Element Periodic Table profile in hair was identified and variants of 120 nucleotide polymorphisms associated with various pathologies were defined

Results

Results. The study found that 18 of the 27 ICD-10 diagnoses examined were comorbid with OA. Osteoarthritis was comorbid with pathologies with a pronounced component of inflammation (ulcerative colitis, atherosclerosis, unspecified encephalopathy, obesity, diabetes mellitus, essential (primary) hypertension, urine calculus, acute myocardial infarction, cholelithiasis, etc.). The core of OA comorbidity was established, which included following pathologies: chronic cerebral ischemia, diabetes mellitus, thrombophlebitis, atherosclerosis, cholelithiasis. Seven profiles of the most frequent combinations of these diagnoses were identified. The presence of 2 out of 5 of these pathologies was recorded in 92% of patients with OA (n=50) and only in 2% of control patients (n=600), which corresponded to an extreme increase in the risk of OA (OR 56.3, 95% CI 17.4–181.6, p<10–20). Analysis of the 62 elements profile of the Element Periodic Table content in hair showed that reduced levels of silicon, molybdenum, vanadium and calcium are significantly associated with OA. As a result of studying data on 120 nucleotide polymorphisms, OA was significantly associated with the LPL Ser447Stop CC, LPL N291S AA, NOS3 E298D GG, and MTHFR 677 CC genotypes, which regulate lipid metabolism and inflammation.

Conclusion

Conclusion. Based on the obtained results the prospects for the use of chondroitin sulfate and glucosamine sulfate in patients with an increased risk of OA development are shown.

Цель

Цель: анализ коморбидности остеоартрита (ОА) с учетом микроэлементного статуса и генетических полиморфизмов обследованных пациентов, определение перспектив профилактики и терапии ОА.

Материал и методы

Материал и методы. Проведено кросс-секционное исследование мультиэтнической когорты (n=655, средний возраст 43±14 лет, 95% ДИ 29–70), сформированной на основании базы данных Института микроэлементов. Для всех участников было определено содержание профиля 62 элементов таблицы Д.И. Менделеева в волосах и установлены варианты 120 нуклеотидных полиморфизмов, ассоциированных с различными патологиями.

Результаты

Результаты. Исследование показало, что с ОА были коморбидны 18 из 27 исследованных диагнозов по МКБ-10. Коморбидными остеоартриту были патологии с выраженным компонентом воспаления (язвенный колит, атеросклероз, энцефалопатия неуточненная, ожирение, сахарный диабет, эссенциальная (первичная) гипертензия, камни в почках и мочеточнике, острый инфаркт миокарда, желчнокаменная болезнь и др.). Установлено ядро коморбидности ОА, включающее патологии: хроническая ишемия мозга, cахарный диабет, тромбофлебит, атеросклероз, желчнокаменная болезнь. Определены 7 профилей наиболее частых сочетаний этих диагнозов. Наличие 2 из 5 этих патологий было зафиксировано у 92% больных ОА (n=50) и только у 2% пациентов в контроле (n=600), чему соответствовало чрезвычайное повышение риска ОА (ОШ 56,3; 95% ДИ 17,4–181,6; р<10–20). Анализ профилей содержания 62 элементов таблицы Д.И. Менделеева в волосах показал, что с ОА достоверно ассоциированы сниженные уровни кремния, молибдена, ванадия и кальция. В результате изучения данных по 120 нуклеотидным полиморфизмам ОА был достоверно ассоциирован с генотипами LPL Ser447Stop CC, LPL N291S AA, NOS3 E298D GG и MTHFR 677 CC, регулирующими обмен липидов и воспаление.

Заключение

Заключение. Показаны перспективы применения хондроитина сульфата и глюкозамина сульфата у пациентов с повышенным риском развития ОА, установленным на основании полученных результатов.

Остеоартриткоморбидностьмикроэлементыгенетические полиморфизмыхондропротекторыOsteoarthritiscomorbiditymicroelementsgenetic polymorphismschondroprotective agentsРабота выполнена при поддержке гранта РФФИ № 20-07-00537.The work was supported by the RFBR grant No. 20-07-00537.ReferencesHootman J.M., Helmick C.G., Barbour K.E., et al. Updated projected prevalence of self-reported doctor-diagnosed arthritis and arthritisattributable activity limitation among US adults, 2015–2040. Arthritis Rheumatol. 2016; 68 (7): 1582–7. https://doi.org/10.1002/art.39692.Hootman J.M., Helmick C.G., Barbour K.E., et al. Updated projected prevalence of self-reported doctor-diagnosed arthritis and arthritisattributable activity limitation among US adults, 2015–2040. Arthritis Rheumatol. 2016; 68 (7): 1582–7. https://doi.org/10.1002/art.39692.Puenpatom R.A., Victor T.W. Increased prevalence of metabolic syndrome in individuals with osteoarthritis: an analysis of NHANES III data. Postgrad Med. 2009; 121 (6): 9–20. https://doi.org/10.3810/pgm.2009.11.2073.Puenpatom R.A., Victor T.W. Increased prevalence of metabolic syndrome in individuals with osteoarthritis: an analysis of NHANES III data. Postgrad Med. 2009; 121 (6): 9–20. https://doi.org/10.3810/pgm.2009.11.2073.Наумов А.В., Шамуилова М.М., Коцелапова Э.Ю. Остеоартроз в современной клинической практике: анализ факторов и рекомендации. Терапевт. 2009; 11: 4–15.Naumov A.V., Shamuilova M.M., Kotselapova A.U. Osteoarthritis in modern clinical practice: analysis of factors and recommendations. Therapist. 2009; 11: 4–15 (in Russ.).Scherzer Z.A., Alvarez C., Renner J.B., et al. Effects of comorbid cardiovascular disease and diabetes on hand osteoarthritis, pain, and functional state transitions: the Johnston county osteoarthritis project. J Rheumatol. 2020; 47 (10): 1541–9. https://doi.org/10.3899/jrheum.191075.Scherzer Z.A., Alvarez C., Renner J.B., et al. Effects of comorbid cardiovascular disease and diabetes on hand osteoarthritis, pain, and functional state transitions: the Johnston county osteoarthritis project. J Rheumatol. 2020; 47 (10): 1541–9. https://doi.org/10.3899/jrheum.191075.Alvarez C., Cleveland R.J., Schwartz T.A., et al. Comorbid conditions and the transition among states of hip osteoarthritis and symptoms in a community-based study: a multi-state time-to-event model approach. Arthritis Res Ther. 2020; 22 (1): 12. https://doi.org/10.1186/s13075-020-2101-x.Alvarez C., Cleveland R.J., Schwartz T.A., et al. Comorbid conditions and the transition among states of hip osteoarthritis and symptoms in a community-based study: a multi-state time-to-event model approach. Arthritis Res Ther. 2020; 22 (1): 12. https://doi.org/10.1186/s13075-020-2101-x.Bastick A.N., Runhaar J., Belo J.N., Bierma-Zeinstra S.M. Prognostic factors for progression of clinical osteoarthritis of the knee: a systematic review of observational studies. Arthritis Res Ther. 2015; 17(1): 152. https://doi.org/10.1186/s13075-015-0670-x.Bastick A.N., Runhaar J., Belo J.N., Bierma-Zeinstra S.M. Prognostic factors for progression of clinical osteoarthritis of the knee: a systematic review of observational studies. Arthritis Res Ther. 2015; 17 (1): 152. https://doi.org/10.1186/s13075-015-0670-x.Лила А.М., Торшин И.Ю., Громова О.А. Стоит ли переосмыслить полученный полвека назад положительный опыт применения хондроитинсульфатов при атеросклерозе? ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2020; 13 (2): 184–91. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.043.Lila A.M., Torshin I.Yu., Gromova O.A. Is it worthwhile rethinking the positive experience of the last 50 years of using chondroitin sulfates against atherosclerosis? FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2020; 13 (2): 184–91 (in Russ.). https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.043.Berenbaum F., Walker C. Osteoarthritis and inflammation: a serious disease with overlapping phenotypic patterns. Postgrad Med. 2020; 132 (4): 377–84. https://doi.org/10.1080/00325481.2020.1730669.Berenbaum F., Walker C. Osteoarthritis and inflammation: a serious disease with overlapping phenotypic patterns. Postgrad Med. 2020; 132 (4): 377–84. https://doi.org/10.1080/00325481.2020.1730669.de Munter W., Blom A.B., Helsen M.M., et al. Cholesterol accumulation caused by low density lipoprotein receptor deficiency or a cholesterol-rich diet results in ectopic bone formation during experimental osteoarthritis. Arthritis Res Ther. 2013; 15 (6): R178. https://doi.org/10.1186/ar4367.de Munter W., Blom A.B., Helsen M.M., et al. Cholesterol accumulation caused by low density lipoprotein receptor deficiency or a cholesterol-rich diet results in ectopic bone formation during experimental osteoarthritis. Arthritis Res Ther. 2013; 15 (6): R178. https://doi.org/10.1186/ar4367.Торшин И.Ю., Громова О.А. Экспертный анализ данных в молекулярной фармакологии. М.: МЦНМО; 2012.Torshin I.Yu., Gromova O.A. Expert data analysis in molecular pharmacology. Moscow; 2012 (in Russ.).Trewick A.L., Moustafa J.S., de Smith A.J., et al. Accurate singlenucleotide polymorphism allele assignment in trisomic or duplicated regions by using a single base-extension assay with MALDI-TOF mass spectrometry. Clin Chem. 2011; 57 (8): 1188–95. https://doi.org/10.1373/clinchem.2010.159558.Trewick A.L., Moustafa J.S., de Smith A.J., et al. Accurate singlenucleotide polymorphism allele assignment in trisomic or duplicated regions by using a single base-extension assay with MALDI-TOF mass spectrometry. Clin Chem. 2011; 57 (8): 1188–95. https://doi.org/10.1373/clinchem.2010.159558.Torshin I.Yu. Sensing the change: from molecular genetics to personalized medicine. N.Y.: Nova Biomedical Books; 2009.Torshin I.Yu. Sensing the change: from molecular genetics to personalized medicine. N.Y.: Nova Biomedical Books; 2009.Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On the application of the combinatorial theory of solvability to the analysis of chemographs: Part 2. Local completeness of invariants of chemographs in view of the combinatorial theory of solvability. Pattern Recognit Image Anal. 2014; 24: 196–208. https://doi.org/10.1134/S1054661814020151.Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On the application of the combinatorial theory of solvability to the analysis of chemographs: Part 2. Local completeness of invariants of chemographs in view of the combinatorial theory of solvability. Pattern Recognit Image Anal. 2014; 24: 196–208. https://doi.org/10.1134/S1054661814020151.Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On the theoretical basis of metric analysis of poorly formalized problems of recognition and classification. Pattern Recognit Image Anal. 2015; 25: 577–87. https://doi.org/10.1134/S1054661815040252.Torshin I.Yu., Rudakov K.V. On the theoretical basis of metric analysis of poorly formalized problems of recognition and classification. Pattern Recognit Image Anal. 2015; 25: 577–87. https://doi.org/10.1134/S1054661815040252.Торшин И.Ю., Лиманова О.А., Сардарян И.С. и др. Обеспеченность витамином D детей и подростков 7–14 лет и взаимосвязь дефицита витамина D с нарушениями здоровья детей: анализ крупномасштабной выборки пациентов посредством интеллектуального анализа данных. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2015; 94 (2): 175–84.Torshin I.Yu., Limanova O.A., Sardaryan I.S., et al. Provision of vitamin D in children and adolescents aged 7 to 14 years and the relationship of deficiency of vitamin D with violations of children’s health: the analysis of a large-scale sample of patients by means of data mining. Journal "Pediatria" named after G.N. Speransky. 2015; 94(2): 175–84 (in Russ.).Лиманова О.А., Торшин И.Ю., Сардарян И.С. и др. Обеспеченность микронутриентами и женское здоровье: интеллектуальный анализ клинико-эпидемиологических данных. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2014; 13 (2): 5–15.Limanova O.A., Torshin I.Yu., Sardaryan I.S., et al. Micronutrient provision and women's health: intellectual analysis of clinicoepidemiological data. Gynecology, Obstetrics and Perinatology. 2014; 13 (2): 5–15 (in Russ.).Wearing J., Konings P., de Bie R.A., et al. Prevalence of probable sarcopenia in community-dwelling older Swiss people – a cross-sectional study. BMC Geriatr. 2020; 20: 307. https://doi.org/10.1186/s12877-020-01718-1.Wearing J., Konings P., de Bie R.A., et al. Prevalence of probable sarcopenia in community-dwelling older Swiss people – a cross-sectional study. BMC Geriatr. 2020; 20: 307. https://doi.org/10.1186/s12877-020-01718-1.Shimo-Nakanishi Y., Urabe T., Hattori N., et al. Polymorphism of the lipoprotein lipase gene and risk of atherothrombotic cerebral infarction in the Japanese. Stroke. 2001; 32 (7): 1481–6. https://doi.org/10.1161/01.str.32.7.1481.Shimo-Nakanishi Y., Urabe T., Hattori N., et al. Polymorphism of the lipoprotein lipase gene and risk of atherothrombotic cerebral infarction in the Japanese. Stroke. 2001; 32 (7): 1481–6. https://doi.org/10.1161/01.str.32.7.1481.Sobstyl J., Dzida G., Puzniak A., et al. Analiza zwiazku polimorfizmu genu śródbłonkowej syntetazy tlenku azotu z zawałem mieśnia sercowego [Analysis of association of human endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism with myocardial infraction]. Pol Merkur Lekarski. 2002; 13 (73): 10–3 (in Polish).Sobstyl J., Dzida G., Puzniak A., et al. Analiza zwiazku polimorfizmu genu śródbłonkowej syntetazy tlenku azotu z zawałem mieśnia sercowego [Analysis of association of human endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism with myocardial infraction]. Pol Merkur Lekarski. 2002; 13 (73): 10–3 (in Polish).Canavy I., Henry M., Morange P.E., et al. Genetic polymorphisms and coronary artery disease in the south of France. Thromb Haemost. 2000; 83 (2): 212–6.Canavy I., Henry M., Morange P.E., et al. Genetic polymorphisms and coronary artery disease in the south of France. Thromb Haemost. 2000; 83 (2): 212–6.Kim R.J., Becker R.C. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial circulatory system: a metaanalysis of published studies. Am Heart J. 2003; 146 (6): 948–57. https://doi.org/10.1016/S0002-8703(03)00519-2.Kim R.J., Becker R.C. Association between factor V Leiden, prothrombin G20210A, and methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutations and events of the arterial circulatory system: a meta-analysis of published studies. Am Heart J. 2003; 146 (6): 948–57. https://doi.org/10.1016/S0002-8703(03)00519-2.Inanir A., Yigit S., Tural S., et al. MTHFR gene C677T mutation and ACE gene I/D polymorphism in Turkish patients with osteoarthritis. Dis Markers. 2013; 34 (1): 17–22. https://doi.org/10.3233/DMA-2012-00939.Inanir A., Yigit S., Tural S., et al. MTHFR gene C677T mutation and ACE gene I/D polymorphism in Turkish patients with osteoarthritis. Dis Markers. 2013; 34 (1): 17–22. https://doi.org/10.3233/DMA-2012-00939.Yamada S., Sugahara K. Potential therapeutic application of chondroitin sulfate/dermatan sulfate. Curr Drug Discov Technol. 2008; 5 (4): 289–301. https://doi.org/10.2174/157016308786733564.Yamada S., Sugahara K. Potential therapeutic application of chondroitin sulfate/dermatan sulfate. Curr Drug Discov Technol. 2008; 5 (4): 289–301. https://doi.org/10.2174/157016308786733564.Торшин И.Ю., Лила А.М., Громова О.А. и др. Об антикоагулянтных и антиагрегантных свойствах молекулы глюкозамина сульфата. Современная ревматология. 2019; 13 (3): 135–41. https://doi.org/10.14412.1996-7012-2019-3-135-141.Torshin I.Yu., Lila A.M., Gromova O.A., et al. On the anticoagulant and antiaggregatory properties of a glucosamine sulfate molecule. Sovremennaya revmatologiya (Modern Rheumatology). 2019; 13 (3): 135–41 (in Russ.). https://doi.org/10.14412.1996-7012-2019-3-135-141.Громова О.А., Торшин И.Ю., Лила А.М. и др. О безопасности применения глюкозамина сульфата у пациентов с резистентностью к инсулину. Consilium Medicum. 2019; 21 (4): 75–83. https://doi.org/10.26442/20751753.2019.4.190309.Gromova O.A., Torshin I.Yu., Lila A.M., et al. On the safety of glucosamine sulfate in patients with insulin resistance. Consilium Medicum. 2019; 21 (4): 75–83 (in Russ.). https://doi.org/10.26442/20751753.2019.4.190309.Лила А.М., Громова О.А. Торшин И.Ю. и др. Молекулярные эффекты хондрогарда при остеоартрите и грыжах межпозвоночного диска. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017; 9 (3): 88–97. https://doi.org/10.14412/20742711-2017-3-88-97.Lila A.M., Gromova O.A., Torshin I.Yu., et al. Molecular effects of chondrogard in osteoarthritis and herniated discs. Neurology, Neuropsychiatry, Psychosomatics. 2017; 9 (3): 88–97 (in Russ.). https://doi.org/10.14412/2074-2711-2017-3-88-97.Martín Arias L.H., Martín González A., Sanz Fadrique R., Vazquez E.S. Cardiovascular risk of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and classical and selective cyclooxygenase-2 inhibitors: a meta-analysis of observational studies. J Clin Pharmacol. 2019; 59 (1): 55–73. https://doi.org/10.1002/jcph.1302.Martín Arias L.H., Martín González A., Sanz Fadrique R., Vazquez E.S. Cardiovascular risk of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and classical and selective cyclooxygenase-2 inhibitors: a meta-analysis of observational studies. J Clin Pharmacol. 2019; 59 (1): 55–73. https://doi.org/10.1002/jcph.1302.Martel-Pelletier J., Farran A., Montell E., et al. Discrepancies in composition and biological effects of different formulations of chondroitin sulfate. Molecules. 2015; 20 (3): 4277−89. https://doi.org/10.3390/molecules20034277.Martel-Pelletier J., Farran A., Montell E., et al. Discrepancies in composition and biological effects of different formulations of chondroitin sulfate. Molecules. 2015; 20 (3): 4277−89. https://doi.org/10.3390/molecules20034277.Золотовская И.А., Давыдкин И.Л., Повереннова И.Е. Терапия неспецифической боли в нижней части спины у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2019; 119 (8): 18−23. https://doi.org/10.17116/jnevro201911908118.Zolotovskaya I.A., Davydkin I.L., Poverennova I.E. Therapy for nonspecific lower back pain in patients with high cardiovascular risk. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. 2019; 119 (8): 18−23 (in Russ.). https://doi.org/10.17116/jnevro201911908118.Торшин И.Ю., Лила А.М., Наумов А.В. и др. Метаанализ клинических исследований эффективности лечения остеоартита препаратом Хондрогард. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2020; 13 (4): 18–29. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.066.Torshin I.Yu., Lila A.M., Naumov A.V., et al. Meta-analysis of clinical trials of osteoarthritis treatment effectiveness with Chondroguard. FARMAKOEKONOMIKA. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya / FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2020; 13 (4): 18–29 (in Russ.). https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.066.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.