farmaecFARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and PharmacoepidemiologyФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология2070-49092070-4933IRBIS LLC10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2025.296farmaec-1134Research ArticleORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ ПУБЛИКАЦИИChemoinformatic study of spiramycin in comparison with other antibioticsХемоинформационное исследование спирамицина в сравнении с другими антибиотикамиhttps://orcid.org/0000-0002-7663-710XГромоваО. А.GromovаO. A.

Громова Ольга Алексеевна, д.м.н., проф.

WoS ResearcherID: J-4946-2017

Scopus Author ID: 7003589812

ул. Вавилова, д. 44, корп. 2, Москва 119333

Olga A. Gromova, Dr. Sci. Med., Prof.

WoS ResearcherID: J-4946-2017

Scopus Author ID: 7003589812

44 corp. 2 Vavilov Str., Moscow 119333

unesco.gromova@gmail.comhttps://orcid.org/0000-0002-2659-7998ТоршинИ. Ю.TorshinI. Yu.

Торшин Иван Юрьевич, к.ф-м.н., к.х.н. 

WoS ResearcherID: C-7683-2018

Scopus Author ID: 7003300274

ул. Вавилова, д. 44, корп. 2, Москва 119333

Ivan Yu. Torshin, PhD (Phys. Math.), PhD (Chem.) 

WoS ResearcherID: C-7683-2018

Scopus Author ID: 7003300274

44 corp. 2 Vavilov Str., Moscow 119333

Федеральный исследовательский центр «Информатика и управление» Российской академии наукРоссияFederal Research Center “Computer Science and Control”, Russian Academy of SciencesRussian Federation2025020520251818094Copyright © Gromovа O.A., Torshin I.Y., 20252025Громова О.А., Торшин И.Ю.Gromovа O.A., Torshin I.Y.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacoeconomics.ru/jour/article/view/1134Background

Background. Antibiotics have different spectra of action on bacterial pathogens, including their antibiotic-resistant strains. Establishing the spectra of action of antibiotics and mechanisms of resistance to them is an important task for finding effective and safe antibiotic therapy.

Objective

Objective: a chemoinformatic study of the macrolide spiramycin in comparison with moxifloxacin, josamycin, azithromycin, and clarithromycin.

Material and methods

Material and methods. The analysis was carried out using modern data analysis methods (theories of labeled graph analysis, metric data analysis, combinatorial solvability theory, topological theory of ill-formalized problem analysis) developed within the algebraic approach to recognition.

Results

Results. Chemomicrobiomic and pharmacoinformatic profiling of spiramycin indicated significant differences between the spiramycin molecule and the comparison molecules in terms of efficacy, safety and mechanisms of action. Characteristic features of spiramycin action were inhibition of protein synthesis by influencing the ribosome, with possible inhibition of bacterial topoisomerase, DNA synthesis and with anti-membrane activity, including through ionophore mechanisms. Analysis of correlations between chemogenomic profiles of molecules indicated a pronounced similarity of the effects of three of the five studied molecules (josamycin, azithromycin, clarithromycin) with a significant difference in the effects of spiramycin from the effects of other studied macrolides. Mechanisms of resistance to spiramycin potentially include genes from the functional groups “assembly of the outer membrane of gram-negative bacteria”, “sorbitol transport”, “transmembrane transporter of L-leucine”, etc. Spiramycin was characterized by the best safety profile in terms of antimicronutrient effects (increase in the risk of excretion of a particular micronutrient by only 7%).

Conclusion

Conclusion. The significant difference between the chemogenomic, chemomicrobiomic and pharmacoinformatic profiles of spiramycin and other antibiotics (including other macrolides) suggests low resistance to spiramycin at the population level.

Актуальность

Актуальность. Антибиотики различаются спектром воздействия на бактериальные патогены, в т.ч. их антибиотикорезистентные штаммы. Установление спектров действия антибиотиков и механизмов резистентности к ним является важной задачей для поиска эффективной и безопасной антибиотикотерапии.

Цель

Цель: хемоинформационное исследование спирамицина в сравнении с другими макролидами (джозамицином, азитромицином, кларитромицином) и респираторным фторхинолоном (моксифлоксацином).

Материал и методы

Материал и методы. Оценка проведена посредством современных методов анализа (теорий анализа размеченных графов, метрического анализа данных, комбинаторной теории разрешимости, топологической теории анализа плохо формализованных задач), развиваемых в рамках алгебраического подхода к распознаванию.

Результаты

Результаты. Хемомикробиомное и фармакоинформационное профилирование показало существенные отличия молекулы спирамицина от молекул сравнения с точки зрения эффективности, безопасности и механизмов действия. Отмечены характерные особенности действия спирамицина: ингибирование синтеза белка посредством воздействия на рибосому с возможными ингибированием бактериальной топоизомеразы, синтеза ДНК, снижением потенциала и дестабилизации мембран, в т.ч. через ионофорные механизмы. Анализ корреляций между хемогеномными профилями указал на выраженную схожесть эффектов трех из пяти исследованных молекул (джозамицина, азитромицина, кларитромицина) при существенном отличии действия спирамицина от свойств других исследованных макролидов. Механизмы резистентности к спирамицину потенциально включают гены из функциональных групп «сборка наружной мембраны грамотрицательных бактерий», «транспорт сорбитола», «трансмембранный транспортер L-лейцина» и др. Спирамицин характеризовался наилучшим профилем безопасности с точки зрения антимикронутриентных эффектов (увеличение риска выведения жизненно важных микронутриентов всего на 7%).

Заключение

Заключение. Существенное отличие хемогеномных, хемомикробиомных и фармакоинформационных профилей спирамицина от остальных антибиотиков (в т.ч. других макролидов) позволяет предполагать низкую резистентность к спирамицину на уровне популяций.

антибиотикимакролидымеханизмы действиямеханизмы резистентностифармакоинформатикаantibioticsmacrolidesmechanisms of actionresistance mechanismspharmacoinformaticsАвторы заявляют об отсутствии финансовой поддержкиThe authors declare no fundingReferencesZahari N.I.N., Engku Abd Rahman E.N.S., Irekeola A.A., et al. a review of the resistance mechanisms for β-lactams, macrolides and fluoroquinolones among streptococcus pneumoniae. Medicina. 2023; 59 (11): 1927. https://doi.org/10.3390/medicina59111927.Zahari N.I.N., Engku Abd Rahman E.N.S., Irekeola A.A., et al. A review of the resistance mechanisms for β-lactams, macrolides and fluoroquinolones among streptococcus pneumoniae. Medicina. 2023; 59 (11): 1927. https://doi.org/10.3390/medicina59111927.Gergova R., Boyanov V., Muhtarova A., Alexandrova A. A review of the impact of streptococcal infections and antimicrobial resistance on human health. Antibiotics. 2024; 13 (4): 360. https://doi.org/10.3390/antibiotics13040360.Gergova R., Boyanov V., Muhtarova A., Alexandrova A. A review of the impact of streptococcal infections and antimicrobial resistance on human health. Antibiotics. 2024; 13 (4): 360. https://doi.org/10.3390/antibiotics13040360.Zhou X., Liu J., Zhang Z., et al. Characterization of Streptococcus pneumoniae macrolide resistance and its mechanism in northeast china over a 20-year period. Microbiol Spectr. 2022; 10 (5): e0054622. https://doi.org/10.1128/spectrum.00546-22.Zhou X., Liu J., Zhang Z., et al. Characterization of Streptococcus pneumoniae macrolide resistance and its mechanism in Northeast China over a 20-year period. Microbiol Spectr. 2022; 10 (5): e0054622. https://doi.org/10.1128/spectrum.00546-22.Иванчик Н.В., Чагарян А.Н., Сухорукова М.В. и др. Антибиотикорезистентность клинических штаммов Streptococcus pneumoniae в России: результаты многоцентрового эпидемиологического исследования «ПеГАС 2014–2017». Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. 2019; 21 (3): 230–7. https://doi.org/10.36488/cmac.2019.3.230-237.Ivanchik N.V., Chagaryan A.N., Sukhorukova M.V., et al. Antibiotic resistance of clinical strains of Streptococcus pneumoniae in Russia: results of the multicenter epidemiological study “PEHASus 2014–2017”. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2019; 21 (3): 230–7 (in Russ.). https://doi.org/10.36488/cmac.2019.3.230-237.Vázquez-Laslop N., Mankin A.S. How macrolide antibiotics work. Trends Biochem Sci. 2018; 43 (9): 668–84. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2018.06.011.Vázquez-Laslop N., Mankin A.S. How macrolide antibiotics work. Trends Biochem Sci. 2018; 43 (9): 668–84. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2018.06.011.Бутранова О.И., Зырянов С.К., Абрамова А.А. Спирамицин: прошлое и будущее антибиотика с плейотропными эффектами в терапии внебольничных инфекций. Фармация и фармакология. 2024; 12 (2): 150–71. https://doi.org/10.19163/2307-9266-2024-12-2-150-171.Butranova O.I., Zyryanov S.K., Abramova A.A. Spiramycin: the past and future of an antibiotic with pleiotropic effects in the therapy of community-acquired infections. Pharmacy & Pharmacology. 2024; 12 (2): 150–71 (in Russ.). https://doi.org/10.19163/2307-9266-2024-12-2-150-171.Fuursted K., Knudsen J.D., Petersen M.B., et al. Comparative study of bactericidal activities, postantibiotic effects, and effects of bacterial virulence of penicillin G and six macrolides against Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 1997; 41 (4): 781–4. https://doi.org/10.1128/AAC.41.4.781Fuursted K., Knudsen J.D., Petersen M.B., et al. Comparative study of bactericidal activities, postantibiotic effects, and effects of bacterial virulence of penicillin G and six macrolides against Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 1997; 41 (4): 781–4. https://doi.org/10.1128/AAC.41.4.781.Martin-Loeches I., Torres A., Nagavci B., et al. ERS/ESICM/ESCMID/ALAT guidelines for the management of severe community-acquired pneumonia. Intensive Care Med. 2023; 49 (6): 615–32. https://doi.org/10.1007/s00134-023-07033-8Martin-Loeches I., Torres A., Nagavci B., et al. ERS/ESICM/ESCMID/ ALAT guidelines for the management of severe community-acquired pneumonia. Intensive Care Med. 2023; 49 (6): 615–32. https://doi.org/10.1007/s00134-023-07033-8.Громова О.А., Торшин И.Ю. Магний и «болезни цивилизации». М.: ГЭОТАР-Медиа; 2018: 800 с.Gromova O.A., Torshin I.Yu. Magnesium and the “diseases of civilization”. Moscow: GEOTAR-Media; 2018: 800 pp. (in Russ.)Торшин И.Ю., Громова О.А., Захарова И.Н., Максимов В.А. Хемомикробиомный анализ Лактитола. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019; 164 (4): 111–21 https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-164-4-111-121.Torshin I.Yu., Gromova O.A., Zakcharova I.N., Maximov V.A. Hemomikrobiomny lactitol analysis. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2019; 164 (4): 111–21 (in Russ.) https://doi.org/10.31146/1682-8658-ecg-164-4-111-121.Громова О.А., Торшин И.Ю., Наумов А.В., Максимов В.А. Хемомикробиомный анализ глюкозамина сульфата, пребиотиков и нестероидных противовоспалительных препаратов. ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2020; 13 (3): 270–82. https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.049.Gromova O.A., Torshin I.Yu., Naumov A.V., Maksimov V.A. Chemomicrobiomic analysis of glucosamine sulfate, prebiotics and non-steroidal anti-inflammatory drugs. FARMAKOEKONOMIKA. Sovremennaya farmakoekonomika i farmakoepidemiologiya / FARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and Pharmacoepidemiology. 2020; 13 (3): 270–82 (in Russ.). https://doi.org/10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2020.049.Торшин И.Ю. О применении топологического подхода к анализу плохо формализуемых задач для построения алгоритмов виртуального скрининга квантово-механических свойств органических молекул I: основы проблемно ориентированной теории. Информатика и ее применения. 2022; 16 (1): 39–45. https://doi.org/10.14357/19922264220106.Torshin I.Yu. On the application of a topological approach to analysis of poorly formalized problems for constructing algorithms for virtual screening of quantum-mechanical properties of organic molecules I: the basics of the problem-oriented theory. Informatics and Applications. 2022; 16 (1): 39–45 (in Russ.). https://doi.org/10.14357/19922264220106.Рудаков К.В., Торшин И.Ю. Вопросы разрешимости задачи распознавания вторичной структуры белка. Информатика и ее применения. 2010; 4 (2): 25–35.Rudakov K.V., Torshin I.Yu. Solvability problems in the protein secondary structure recognition. Informatics and Applications. 2010; 4 (2): 25–35 (in Russ.).Torshin I.Yu. On solvability, regularity, and locality of the problem of genome annotation. Pattern Recognit Image Anal. 2010; 20: 386–95. https://doi.org/10.1134/S1054661810030156Torshin I.Yu. On solvability, regularity, and locality of the problem of genome annotation. Pattern Recognit Image Anal. 2010; 20: 386–95. https://doi.org/10.1134/S1054661810030156.Торшин И.Ю. О задачах оптимизации, возникающих при применении топологического анализа данных к поиску алгоритмов прогнозирования с фиксированными корректорами. Информатика и ее применения. 2023; 17 (2): 2–10. https://doi.org/10.14357/19922264230201.Torshin I.Yu. On optimization problems arising from the application of topological data analysis to the search for forecasting algorithms with fixed correctors. Informatics and Applications. 2023; 17 (2): 2–10 (in Russ.). https://doi.org/10.14357/19922264230201.Торшин И.Ю. О формировании множеств прецедентов на основе таблиц разнородных признаковых описаний методами топологической теории анализа данных. Информатика и еe применения. 2023; 17 (3): 2–7. https://doi.org/10.14357/19922264230301.Torshin I.Yu. On the formation of sets of precedents based on tables of heterogeneous feature descriptions by methods of topological theory of data analysis. Informatics and Applications. 2023; 17 (3): 2–7 (in Russ.). https://doi.org/10.14357/19922264230301.Human Microbiome Project Consortium. A framework for human microbiome research. Nature. 2012; 486 (7402): 215–21. https://doi.org/10.1038/nature11209.Human Microbiome Project Consortium. A framework for human microbiome research. Nature. 2012; 486 (7402): 215–21. https://doi.org/10.1038/nature11209.The Integrative Human Microbiome Project: dynamic analysis of microbiome-host omics profiles during periods of human health and disease. Cell Host Microbe. 2014; 16 (3): 276–89. https://doi.org/10.1016/j.chom.2014.08.014.The Integrative Human Microbiome Project: dynamic analysis of microbiome-host omics profiles during periods of human health and disease. Cell Host Microbe. 2014; 16 (3): 276–89. https://doi.org/10.1016/j.chom.2014.08.014.Kim S., Chen J., Cheng T., et al. PubChem 2019 update: improved access to chemical data. Nucleic Acids Res. 2019; 47 (D1): D1102–9. https://doi.org/10.1093/nar/gky1033.Kim S., Chen J., Cheng T., et al. PubChem 2019 update: improved access to chemical data. Nucleic Acids Res. 2019; 47 (D1): D1102–9. https://doi.org/10.1093/nar/gky1033.Farrell L.J., Lo R., Wanford J.J., et al. Revitalizing the drug pipeline: AntibioticDB, an open access database to aid antibacterial research and development. J Antimicrob Chemother. 2018; 73 (9): 2284–97. https://doi.org/10.1093/jac/dky208.Farrell L.J., Lo R., Wanford J.J., et al. Revitalizing the drug pipeline: AntibioticDB, an open access database to aid antibacterial research and development. J Antimicrob Chemother. 2018; 73 (9): 2284–97. https://doi.org/10.1093/jac/dky208.Nichols R.J., Sen S., Choo Y.J., et al. Phenotypic landscape of a bacterial cell. Cell. 2011; 144 (1): 143–56. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.11.052.Nichols R.J., Sen S., Choo Y.J., et al. Phenotypic landscape of a bacterial cell. Cell. 2011; 144 (1): 143–56. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.11.052.He Y., Yuan Q., Mathieu J., et al. Antibiotic resistance genes from livestock waste: occurrence, dissemination, and treatment. npj Clean Water. 2020; 3: 4. https://doi.org/10.1038/s41545-020-0051-0He Y., Yuan Q., Mathieu J., et al. Antibiotic resistance genes from livestock waste: occurrence, dissemination, and treatment. npj Clean Water. 2020; 3: 4. https://doi.org/10.1038/s41545-020-0051-0.Zhu Y.G., Johnson T.A., Su J.Q., et al. Diverse and abundant antibiotic resistance genes in Chinese swine farms. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110 (9): 3435–40. https://doi.org/10.1073/pnas.1222743110.Zhu Y.G., Johnson T.A., Su J.Q., et al. Diverse and abundant antibiotic resistance genes in Chinese swine farms. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110 (9): 3435–40. https://doi.org/10.1073/pnas.1222743110.Jian Z., Zeng L., Xu T., et al. Antibiotic resistance genes in bacteria: occurrence, spread, and control. J Basic Microbiol. 2021; 61: 1049–70. https://doi.org/10.1002/jobm.202100201.Jian Z., Zeng L., Xu T., et al. Antibiotic resistance genes in bacteria: occurrence, spread, and control. J Basic Microbiol. 2021; 61: 1049–70. https://doi.org/10.1002/jobm.202100201.Fernández L., Hancock R.E. Adaptive and mutational resistance: role of porins and efflux pumps in drug resistance. Clin Microbiol Rev. 2012; 25 (4): 661–81. https://doi.org/10.1128/CMR.00043-12.Fernández L., Hancock R.E. Adaptive and mutational resistance: role of porins and efflux pumps in drug resistance. Clin Microbiol Rev. 2012; 25 (4): 661–81. https://doi.org/10.1128/CMR.00043-12.Nikaido H. Multidrug resistance in bacteria. Annu Rev Biochem. 2009; 78: 119–46. https://doi.org/10.1146/annurev.biochem.78.082907.Nikaido H. Multidrug resistance in bacteria. Annu Rev Biochem. 2009; 78: 119–46. https://doi.org/10.1146/annurev.biochem.78.082907.Wright G.D. Molecular mechanisms of antibiotic resistance. Chem Commun. 2011; 47 (14): 4055–61. https://doi.org/10.1039/c0cc05111j.Wright G.D. Molecular mechanisms of antibiotic resistance. Chem Commun. 2011; 47 (14): 4055–61. https://doi.org/10.1039/c0cc05111j.Sharkey L.K., Edwards T.A., O'Neill A.J. ABC-F proteins mediate antibiotic resistance through ribosomal protection. mBio. 2016; 7 (2): e01975 https://doi.org/10.1128/mBio.01975-15.Sharkey L.K., Edwards T.A., O'Neill A.J. ABC-F proteins mediate antibiotic resistance through ribosomal protection. mBio. 2016; 7 (2): e01975. https://doi.org/10.1128/mBio.01975-15.Lv J., Liu G., Dong W., et al. ACDB: An Antibiotic Combination DataBase. Front Pharmacol. 2022; 13: 869983. https://doi.org/0.3389/fphar.2022.869983.Lv J., Liu G., Dong W., et al. ACDB: An Antibiotic Combination DataBase. Front Pharmacol. 2022; 13: 869983. https://doi.org/0.3389/fphar.2022.869983.Громова О.А., Торшин И.Ю. Микронутриенты и репродуктивное здоровье. 2-е изд. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2022: 832 c.Gromova O.A., Torshin I.Yu. Micronutrients and reproductive health. 2nd ed. Moscow: GEOTAR-Media; 2022: 832 pp. (in Russ.).Козлов Р.С., Иванчик Н.В., Микотина А.В., Дехнич А.В. In vitro активность макролидных антибиотиков в отношении Streptococcus pneumoniae и Streptococcus pyogenes в Российской Федерации: «Status praesens». Клиническая микробиология и антимикробная терапия. 2024; 26 (3): 318–26. https://doi.org/10.36488/cmac.2024.3.318-326.Kozlov R.S., Ivanchik N.V., Mikotina A.V., Dekhnich A.V. In vitro activity of macrolides against Streptococcus pneumoniae and Streptococcus pyogenes in the Russian Federation: “Status praesens”. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2024; 26 (3): 318–26 (in Russ.). https://doi.org/10.36488/cmac.2024.3.318-326.Байгозина Е.А., Подгурская Е.П., Сенина О.А. и др. Возможности применения и клиническая эффективность спирамицина в эмпирической терапии инфекции нижних дыхательных путей в современных условиях. Русский медицинский журнал. 2024; 1: 47–51.Baigozina E.A., Podgurskaya E.P., Senina O.A., et al. Potential for use and clinical efficacy of spiramycin in the empirical treatment of lower respiratory tract infection in present day. Russian Medical Journal. 2024; 1: 47–51 (in Russ.).Avelino M.M., Amaral W.N., Rodrigues I.M., et al. Congenital toxoplasmosis and prenatal care state programs. BMC Infect Dis. 2014; 14: 33. https://doi.org/10.1186/1471-2334-14-33.Avelino M.M., Amaral W.N., Rodrigues I.M., et al. Congenital toxoplasmosis and prenatal care state programs. BMC Infect Dis. 2014; 14: 33. https://doi.org/10.1186/1471-2334-14-33.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.