farmaecFARMAKOEKONOMIKA. Modern Pharmacoeconomics and PharmacoepidemiologyФАРМАКОЭКОНОМИКА. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология2070-49092070-4933IRBIS LLC10.17749/2070-4909/farmakoekonomika.2024.236farmaec-1013Research ArticleORIGINAL ARTICLESОРИГИНАЛЬНЫЕ ПУБЛИКАЦИИStudy of lithium carbonate and ascorbate proliferative properties on transplantable Lewis lung carcinoma metastasis modelИсследование пролиферативных свойств карбоната и аскорбата лития на модели метастазирования перевиваемой карциномы легких Льюисhttps://orcid.org/0000-0003-2360-9276ФроловаД. Е.FrolovaD. E.

Фролова Дарья Евгеньевна – ассистент кафедры онкологии, акушерства и гинекологии

Шереметевский пр-т, д. 8, Иваново 153012

Daria E. Frolova – ассистент кафедры онкологии, акушерства и гинекологии 

8 Sheremetyevsky Ave., Ivanovo 153012

https://orcid.org/0000-0002-2659-7998ТоршинИ. Ю.TorshinI. Yu.

Торшин Иван Юрьевич – к.ф-м.н., к.х.н., ведущий научный сотрудник

WoS ResearcherID: C-7683-2018;

Scopus Author ID: 7003300274

ул. Вавилова, д. 44, корп. 2, Москва 119334

Ivan Yu. Torshin – PhD (Phys. Math.), PhD (Chem.), Leading Researcher

WoS ResearcherID: C-7683-2018;

Scopus Author ID: 7003300274

44 corp. 2 Vavilov Str., Moscow 119333

https://orcid.org/0009-0005-5694-3643РасташанскийВ. В.RastashanskyV. V.

Расташанский Вячеслав Валериевич – аналитик

ул. Нобеля (территория Инновационного центра Сколково), д. 5, Москва 121205

Vyacheslav V. Rastashansky – Analyst

5 Nobel Str. (Skolkovo Innovation Center Territory), Moscow 121205

https://orcid.org/0000-0002-9690-4746ФилимоноваМ. В.FilimonovaM. V.

Филимонова Марина Владимировна – д.м.н., д.б.н., профессор, заведующая лабораторией радиационной фармакологии

Scopus Author ID: 36894092800

ул. Королева, д. 4, Обнинск 249036

Marina V. Filimonova – Dr. Med. Sc., Dr. Biol. Sc., Professor, Head of Laboratory of Radiation Pharmacology

Scopus Author ID: 36894092800

4 Korolev Str., Obninsk 249036

https://orcid.org/0000-0002-7663-710XГромоваО. А.GromovaO. A.

Громова Ольга Алексеевна – д.м.н., профессор, ведущий научный сотрудник

WoS ResearcherID: J-4946-2017;

Scopus Author ID: 7003589812

ул. Вавилова, д. 44, корп. 2, Москва 119334

Olga A. Gromova – Dr. Med. Sc., Professor, Leading Researcher

WoS ResearcherID: J-4946-2017;

Scopus Author ID: 7003589812

44 corp. 2 Vavilov Str., Moscow 119333

unesco.gromova@gmail.comФедеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Ивановская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияIvanovo State Medical AcademyRussian FederationФедеральный исследовательский центр «Информатика и управление» Российской академии наукРоссияFederal Research Center “Computer Science and Control”, Russian Academy of SciencesRussian FederationОбщество с ограниченной ответственностью «Нормофарм»РоссияNormofarm LLCRussian FederationМедицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба – филиал федерального государственного бюджетного учреждения «Научный медицинский исследовательский центр радиологии» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияTsyba Medical Radiological Research Center – branch of Scientific Medical Research Center of RadiologyRussian Federation202415052024172212219Copyright © Frolova D.E., Torshin I.Y., Rastashansky V.V., Filimonova M.V., Gromova O.A., 20242024Фролова Д.Е., Торшин И.Ю., Расташанский В.В., Филимонова М.В., Громова О.А.Frolova D.E., Torshin I.Y., Rastashansky V.V., Filimonova M.V., Gromova O.A.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.pharmacoeconomics.ru/jour/article/view/1013Objective

Objective: to study the antitumor effects of organic lithium salt (lithium ascorbate) in different doses in comparison with inorganic lithium salt (carbonate).

Material and methods

Material and methods. Two series of experiments were carried out on the effect of lithium preparations on the dynamics of transplantable Lewis lung carcinoma (LLC) growth and metastasis in F1 mice (CBA × C57Bl/6j). In the first series, a comparative study of the effects of different lithium ascorbate doses (1 and 10 mg/kg/day based on elemental lithium) was performed, and in the second series, a comparison was made of the effects of lithium ascorbate and carbonate when used at the same dose (5 mg/kg/day).

Results

Results. Significant antitumor effects were found for lithium ascorbate lower doses (1 and 5 mg/kg/day). A statistically significant antitumor effect of lithium ascorbate was observed from Day 10 throughout the entire observation period (tumor growth inhibition index (TGII) 30–40%). The antitumor effect of lithium carbonate in this experiment was less pronounced and stable (TGII 20–30%). No antimetastatic effect was observed with both preparations.

Conclusion

Conclusion. Subchronic intragastric administration of lithium ascorbate and carbonate to tumor-bearing animals at a daily dose of 5 mg/kg, an antitumor effect is observed, manifested by LLC growth inhibition. Effective and safe antitumor doses of lithium ascorbate are in the range of 1–5 mg/kg.

Цель

Цель: изучение противоопухолевых эффектов органической соли лития (аскорбат лития) в различных дозах в сравнении с неорганической солью (карбонат лития).

Материал и методы

Материал и методы. Проведено две серии экспериментов по влиянию препаратов лития на динамику роста и метастазирование перевиваемой карциномы легких Льюис (КЛЛ) у мышей F1 (CBA × C57Bl/6j). В первой серии осуществляли сравнительное изучение эффектов различных доз аскорбата лития (1 и 10 мг/кг/сут в расчете на элементный литий), а во второй – сравнение эффектов аскорбата и карбоната лития при использовании в одинаковой дозе (5 мг/кг/сут).

Результаты

Результаты. Достоверные противоопухолевые эффекты найдены для более низких доз аскорбата лития (1 и 5 мг/кг/сут). Статистически достоверный противоопухолевый эффект аскорбата лития отмечался с 10-х суток в течение всего срока наблюдения (индекс торможения роста опухоли (ТРО) 30–40%). Противоопухолевое действие карбоната лития в этом опыте было менее выраженным и стабильным (ТРО 20–30%). Антиметастатического эффекта при воздействии обоих препаратов не наблюдалось.

Заключение

Заключение. При субхроническом внутрижелудочном введении аскорбата и карбоната лития животным-опухоленосителям в ежедневной дозе 5 мг/кг отмечается противоопухолевый эффект, проявляющийся торможением роста КЛЛ. Эффективные и безопасные противоопухолевые дозы аскорбата лития лежат в диапазоне 1–5 мг/кг/сут.

противоопухолевые эффектыкарцинома легких ЛьюисКЛЛаскорбат литияAntitumor effectsLewis lung carcinomaLLClithium ascorbateРабота выполнена при поддержке гранта Российского научного фонда № 23-21-00154.The work was supported by the grant of the Russian Science Foundation No. 23-21-00154.ReferencesГоголева И.В., Громова О.А., Торшин И.Ю. и др. Нейробиологическая роль солей лития. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2022; 122 (11): 17–23. https://doi.org/10.17116/jnevro202212211117.Gogoleva I.V., Gromova O.A., Torshin I.Yu., et al. A systematic analysis of neurobiological roles of lithium. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S.S. Korsakova / The Korsakov’s Journal of Neurology and Psychiatry. 2022; 122 (11): 17–23 (in Russ.). https://doi.org/10.17116/jnevro202212211117.Vidali S., Aminzadeh-Gohari S., Vatrinet R., et al. Lithium and not acetoacetate influences the growth of cells treated with lithium acetoacetate. Int J Mol Sci. 2019; 20 (12): 3104. https://doi.org/10.3390/ijms20123104.Vidali S., Aminzadeh-Gohari S., Vatrinet R., et al. Lithium and not acetoacetate influences the growth of cells treated with lithium acetoacetate. Int J Mol Sci. 2019; 20 (12): 3104. https://doi.org/10.3390/ijms20123104.Cousins D.A., Squarcina L., Boumezbeur F., et al. Lithium: past, present, and future. Lancet Psychiatry. 2020; 7 (3): 222–4. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30365-7.Cousins D.A., Squarcina L., Boumezbeur F., et al. Lithium: past, present, and future. Lancet Psychiatry. 2020; 7 (3): 222–4. https://doi.org/10.1016/S2215-0366(19)30365-7.Torshin I.Y., Gromova O.A., Ostrenko K.S., et al. Lithium ascorbate as a promising neuroprotector: fundamental and experimental studies of an organic lithium salt. Molecules. 2022; 27 (7): 2253. https://doi.org/10.3390/molecules27072253.Torshin I.Y., Gromova O.A., Ostrenko K.S., et al. Lithium ascorbate as a promising neuroprotector: fundamental and experimental studies of an organic lithium salt. Molecules. 2022; 27 (7): 2253. https://doi.org/10.3390/molecules27072253.Härtel C., Strunk T., Bucsky P., Schultz C. Effects of vitamin C on intracytoplasmic cytokine production in human whole blood monocytes and lymphocytes. Cytokine. 2004; 27 (4–5): 101–6. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2004.02.004.Härtel C., Strunk T., Bucsky P., Schultz C. Effects of vitamin C on intracytoplasmic cytokine production in human whole blood monocytes and lymphocytes. Cytokine. 2004; 27 (4–5): 101–6. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2004.02.004.Cha J., Roomi M.W., Ivanov V., et al. Ascorbate supplementation inhibits growth and metastasis of B16FO melanoma and 4T1 breast cancer cells in vitamin C-deficient mice. Int J Oncol. 2013; 42 (1): 55–64. https://doi.org/10.3892/ijo.2012.1712.Cha J., Roomi M.W., Ivanov V., et al. Ascorbate supplementation inhibits growth and metastasis of B16FO melanoma and 4T1 breast cancer cells in vitamin C-deficient mice. Int J Oncol. 2013; 42 (1): 55–64. https://doi.org/10.3892/ijo.2012.1712.Kurbacher C.M., Wagner U., Kolster B., et al. Ascorbic acid (vitamin C) improves the antineoplastic activity of doxorubicin, cisplatin, and paclitaxel in human breast carcinoma cells in vitr. Cancer Lett. 1996; 103 (2): 183–9. https://doi.org/10.1016/0304-3835(96)04212-7.Kurbacher C.M., Wagner U., Kolster B., et al. Ascorbic acid (vitamin C) improves the antineoplastic activity of doxorubicin, cisplatin, and paclitaxel in human breast carcinoma cells in vitr. Cancer Lett. 1996; 103 (2): 183–9. https://doi.org/10.1016/0304-3835(96)04212-7.Mikirova N., Riordan N., Casciari J. Modulation of cytokines in cancer patients by intravenous ascorbate therapy. Med Sci Monit. 2016; 22: 14–25. https://doi.org/10.12659/MSM.895368.Mikirova N., Riordan N., Casciari J. Modulation of cytokines in cancer patients by intravenous ascorbate therapy. Med Sci Monit. 2016; 22: 14–25. https://doi.org/10.12659/MSM.895368.Carr A.C., Cook J. Intravenous vitamin C for cancer therapy – identifying the current gaps in our knowledge. Front Physiol. 2018; 9: 1182. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01182.Carr A.C., Cook J. Intravenous vitamin C for cancer therapy – identifying the current gaps in our knowledge. Front Physiol. 2018; 9: 1182. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01182.Kawano K., Hattori Y., Iwakura H., et al. Adrenal tumor volume in genetically engineered mouse model of neuroblastoma determined by magnetic resonance imaging. Exp Ther Med. 2012; 4 (1): 61–4. https://doi.org/10.3892/etm.2012.564.Kawano K., Hattori Y., Iwakura H., et al. Adrenal tumor volume in genetically engineered mouse model of neuroblastoma determined by magnetic resonance imaging. Exp Ther Med. 2012; 4 (1): 61–4. https://doi.org/10.3892/etm.2012.564.Хабриев Р.У. (ред.) Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. 2-е изд. М.: Медицина; 2005: 832 с.Khabriev R.Yu. (Ed.) Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances. 2nd ed. Мoscow: Meditsina; 2005: 832 pp. (in Russ.).Таскаева И.С. Бгатова Н.П., Соли лития в экспериментальной онкологии (обзор литературы). Сибирский научный медицинский журнал. 2019; 39 (5): 12–8. https://doi.org/10.15372/SSMJ20190502.Taskaeva I.S., Bgatova N.P. Lithium salts in experimental oncology (review). Siberian Scientific Medical Journal. 2019; 39 (5): 12–8. https://doi.org/10.15372/SSMJ20190502.Erdal E., Ozturk N., Cagatay T., et al. Lithium-mediated downregulation of PKB/Akt and cyclin E with growth inhibition in hepatocellular carcinoma cells. Int J Cancer. 2005; 115 (6): 903–10. https://doi.org/10.1002/ijc.20972.Erdal E., Ozturk N., Cagatay T., et al. Lithium-mediated downregulation of PKB/Akt and cyclin E with growth inhibition in hepatocellular carcinoma cells. Int J Cancer. 2005; 115 (6): 903–10. https://doi.org/10.1002/ijc.20972.Zubčić V., Rinčić N., Kurtović M., et al. GANT61 and lithium chloride inhibit the growth of head and neck cancer cell lines through the regulation of GLI3 processing by GSK3β. Int J Mol Sci. 2020; 21 (17): 6410. https://doi.org/10.3390/ijms21176410.Zubčić V., Rinčić N., Kurtović M., et al. GANT61 and lithium chloride inhibit the growth of head and neck cancer cell lines through the regulation of GLI3 processing by GSK3β. Int J Mol Sci. 2020; 21 (17): 6410. https://doi.org/10.3390/ijms21176410.de Araujo W.M., Robbs B.K., Bastos L.G., et al. PTEN overexpression cooperates with lithium to reduce the malignancy and to increase cell death by apoptosis via PI3K/Akt suppression in colorectal cancer cells. J Cell Biochem. 2016; 117 (2): 458–69. https://doi.org/10.1002/jcb.25294.de Araujo W.M., Robbs B.K., Bastos L.G., et al. PTEN overexpression cooperates with lithium to reduce the malignancy and to increase cell death by apoptosis via PI3K/Akt suppression in colorectal cancer cells. J Cell Biochem. 2016; 117 (2): 458–69. https://doi.org/10.1002/jcb.25294.Costabile V., Duraturo F., Delrio P., et al. Lithium chloride induces mesenchymal‑to‑epithelial reverting transition in primary colon cancer cell cultures. Int J Oncol. 2015; 46 (5): 1913–23. https://doi.org/10.3892/ijo.2015.2911.Costabile V., Duraturo F., Delrio P., et al. Lithium chloride induces mesenchymal‑to‑epithelial reverting transition in primary colon cancer cell cultures. Int J Oncol. 2015; 46 (5): 1913–23. https://doi.org/10.3892/ijo.2015.2911.Lee J.H., Kim S.W., Kim J.H., et al. Lithium chloride protects against sepsis-induced skeletal muscle atrophy and cancer cachexia. Cells. 2021; 10 (5): 1017. https://doi.org/10.3390/cells10051017.Lee J.H., Kim S.W., Kim J.H., et al. Lithium chloride protects against sepsis-induced skeletal muscle atrophy and cancer cachexia. Cells. 2021; 10 (5): 1017. https://doi.org/10.3390/cells10051017.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.